Adoption d’une maladie orpheline : prise en charge de la sarcoïdose à l’ère des médicaments biologiques

Introduction : 

La sarcoïdose est un trouble inflammatoire granulomateux à médiation immunologique. Cette maladie est difficile à diagnostiquer et à traiter, parce qu’elle est associée à de multiples présentations cutanées, qu’elle peut affecter n’importe quel organe et que le diagnostic ne peut être établi qu’après avoir éliminé toutes les autres affections granulomateuses, y compris les infections. L’établissement d’un diagnostic de sarcoïdose et un traitement efficace peuvent toutefois sauver des vies. 

Une meilleure compréhension de cette maladie complexe a donné lieu à de nouvelles options thérapeutiques, notamment l’application novatrice de médicaments biologiques et d’inhibiteurs à petites molécules (IPM) hors indication. Le présent article explore les principaux aspects cliniques de la sarcoïdose cutanée, passe rapidement en revue les analyses qu’un dermatologue affairé doit effectuer et analyse des données probantes concernant l’utilisation de médicaments biologiques et d’IPM dans le traitement des patients atteints de la sarcoïdose cutanée.

Étiologie et pathophysiologie :

On croit que la sarcoïdose est attribuable à une exposition environnementale qui déclenche une réaction pro-inflammatoire exubérante chez une personne génétiquement prédisposée. Les cytokines produites par les Th1 sont surréglementées, les cytokines produites par les Th2 sont sous-réglementées et la concentration de lymphocytes T régulateurs diminue, ce qui entraîne la formation de granulomes et une réponse inflammatoire dysrégulée et persistante¹. Le facteur de nécrose tumorale alpha (TNF-α) est une cytokine Th1 qui a été identifiée comme étant essentielle dans le développement et le maintien des granulomes infectieux². Dans la sarcoïdose, le TNF-α est un médiateur essentiel de la réponse inflammatoire, en conjonction avec l’interféron-gamma ainsi que les transducteurs de signaux intracellulaires et les activateurs de transcription (STAT)1^3–5. Une meilleure connaissance du mécanisme de formation des granulomes sarcoïdiens fournit des cibles moléculaires à des fins de diagnostic, de surveillance de la progression de la maladie et, en fin de compte, de traitement.

Variantes cliniques :

La sarcoïdose cutanée est connue pour la variété de ses présentations morphologiques, d’où son appellation de « grand imitateur ». La présentation classique de la sarcoïdose sur la peau est constituée de papules ou de plaques de couleur brun-rouge ayant une apparence de « gelée de pomme » à la diascopie (Figure 1). Mais d’autres présentations courantes incluent le lupus pernio, les nodules sous-cutanés ou « Darier-Roussy », la sarcoïdose tatouée et cicatricielle⁶. Rappelons que, bien que peu fréquente, la sarcoïdose cutanée peut également présenter une morphologie psoriasiforme, annulaire, hypopigmentée ou ulcéreuse.

Figure 1. Cas de cutaneous sarcoidosis chez un jeune homme.

Bilan :

Certaines variantes cliniques, telles que le lupus pernio et la sarcoïdose nodulaire sous-cutanée, sont généralement associés à une sarcoïdose systémique⁶, mais un diagnostic de sarcoïdose cutanée justifie un bilan systémique complet⁷. Le bilan sanguin a pour objet d’évaluer l’implication systémique et de planifier la prise en charge et la surveillance de la maladie. Les tests doivent porter sur la NFS, la fonction hépatique, la fonction rénale, l’hormone thyréotrope (TSH), les concentrations de calcium et de vitamine D et l’analyse des urines⁷. Au départ, l’enzyme de conversion de l’angiotensine (ECA), qui est produite par les macrophages et d’autres constituants du granulome, était considérée comme positivement corrélée à un diagnostic de sarcoïdose⁸. Des données récentes n’indiquent toutefois qu’une faible sensibilité et spécificité en tant que marqueur de diagnostic⁹. Puisque mon cabinet traite un grand nombre de patients, je compte sur des dossiers médicaux électroniques – à l’aide de macros et de demandes de tests sanguins préremplis – pour simplifier ces tâches. Je demande également au fournisseur de soins primaires du patient d’organiser près de chez lui un électrocardiogramme (ECG), un échocardiogramme, une radiographie pulmonaire, des tests de fonction pulmonaire et un examen ophtalmique pour le patient. Enfin, comme la sarcoïdose est une maladie véritablement multisystémique, il est souvent nécessaire de recommander les patients aux soins de nombreux spécialistes et de coordonner leur prise en charge.

Approche thérapeutique :

Le traitement des patients atteints de sarcoïdose cutanée suit une progression thérapeutique semblable à celui d’autres maladies inflammatoires de la peau – traitements topiques, injections intralésionnelles, traitements classiques administrés par voie orale, traitements biologiques et IPM. Un traitement systémique doit généralement être envisagé lorsque les traitements topiques et intralésionnels sont un échec, ou lorsque la maladie cutanée est généralisée ou défigurante⁶.Par ailleurs, le traitement est justifié lorsque le patient présente certaines manifestations systémiques de sarcoïdose, comme une hypercalcémie, une atteinte pulmonaire évolutive, une atteinte cardiaque symptomatique, une maladie oculaire ou une atteinte au système nerveux central.

Traitements systémiques classiques :

Depuis les années 1950, les corticostéroïdes oraux sont utilisés pour traiter efficacement la sarcoïdose. Les premières études ont révélé une amélioration objective et subjective à des degrés divers chez tous les patients traités (N = 13)¹⁰. Chez les patients atteints de maladies chroniques, le traitement prolongé par corticostéroïdes est toutefois associé à une morbidité considérable. Il est donc très important de disposer d’options thérapeutiques efficaces qui épargnent les stéroïdes.

Dans le cadre d’une petite étude sur la sarcoïdose cutanée, une amélioration subjective a été observée chez 93 % des patients, alors qu’une amélioration objective a été observée chez 86 % des patients (N = 14)¹¹. Le méthotrexate semble atteindre son effet maximal après 6 mois de traitement chez les patients atteints de sarcoïdose cutanée¹². De nombreuses études ont porté sur des antipaludiques, notamment la chloroquine^13,14 et l’hydroxychloroquine¹⁵, chez des patients atteints de sarcoïdose. Dans le cadre d’un essai ouvert, l’hydroxychloroquine s’est révélée efficace dans le traitement de patients atteints de sarcoïdose cutanée, sauf lorsqu’une atteinte pulmonaire est en cause, comme l’a démontré une cohorte de 17 patients qui présentaient des granulomes sarcoïdiens cutanés et qui ont été traités par hydroxychloroquine (2 à 3 mg/kg/jour)¹⁵. Les tétracyclines, notamment la minocycline^16,17 et la doxycycline¹⁸, peuvent également s’avérer efficaces dans le traitement des patients atteints de sarcoïdose cutanée. Dans le cadre d’une étude prospective, une amélioration a été observée chez 83 % des patients (N = 12) traités par minocycline, à raison de 200 mg/j, pendant une période médiane de 12 mois¹⁷, alors qu’une étude rétrospective a révélé une amélioration chez 74 % des patients (N = 27)¹⁶ traités par minocycline, soit 6 (22 %) ayant obtenu une rémission complète, 14 (52 %) une rémission partielle, alors que 7 (26 %) n’ont obtenu aucune rémission. Des données probantes de qualité variée appuient également le recours à d’autres médicaments dans le traitement des patients atteints de sarcoïdose, dont l’allopurinol^19,20, la leflunomide²¹, le mofétilmycophénolate^22,23, la pentoxifylline²⁴ et la thalidomide^25–29.

Nouveaux traitements systémiques – Agents biologiques :

Puisque le TNF α est considéré comme étant un médiateur en amont important de la formation de granulomes, l’inhibition du TNF α devrait être une cible thérapeutique efficace en présence de sarcoïdose^5,30. L’infliximab est le traitement biologique qui s’appuie sur le plus de données qui en justifient l’utilisation chez les patients atteints de sarcoïdose. Des essais contrôlés avec répartition aléatoire des sujets ont révélé un effet bénéfique en présence d’une maladie plumonaire^31,32, extrapulmonaire³³ ou cutanée³⁴. Entre le début du traitement et la 24^e semaine, 12 patients traités par infliximab présentaient des changements significatifs en ce qui a trait à la desquamation (p<0,005) et à l’induration (p<0,01) de la sarcoïdose cutanée, comparativement à ceux ayant reçu un placebo. Mais aucune différence n’a été observée quant à l’érythème ou la à surface affectée³⁴.

Les données portant sur l’adalimumab en appuient également l’utilisation chez les patients atteints de sarcoïdose pulmonaire³⁵ ou cutanée³⁶.Un essai de 12 semaines contrôlé par placebo, avec répartition aléatoire des sujets, suivi d’une prolongation de 12 semaines en phase ouverte et de 8 semaines sans traitement, a montré une amélioration de plusieurs paramètres d’évaluation de la maladie cutanée, notamment l’indice de la qualité de vie en dermatologie (DLQI) (P = 0,0034), dans le groupe de sujets traités par adalimumab (N = 10), comparativement à ceux qui ont reçu un placebo (N = 6), à la 24^e semaine avec une certaine perte de réponse après 8 semaines de retrait du traitement³⁶.

Enfin, le golimumab, un inhibiteur qui appartient également à la classe des inhibiteurs du TNF-α, offre peut-être une autre option thérapeutique, puisqu’il a été associé à une tendance à l’amélioration du score PGA (amélioration selon l’évaluation globale par le médecin) à la 28^e semaine, comparativement à un placebo, avec réponse numériquement non significative de l’évaluation cutanée globale par le médecin après le traitement par golimumab (53 %), comparativement à un placebo (30 %)³⁷. La même étude n’a révélé aucune différence significative quant à la sarcoïdose pulmonaire chez les sujets traités par golimumab et n’a révélé aucune différence significative quant à la sarcoïdose pulmonaire ou cutanée chez les sujets traités par ustékinumab³⁷.

L’étanercept n’a pas été associé au même degré d’efficacité que les autres antagonistes du TNF α dans le traitement des sujets atteints de sarcoïdose. Les rapports de cas ont montré une résorption de la sarcoïdose cutanée chez les sujets traité par étanercept^38,39. Dans l’ensemble, les données probantes ne sont toutefois pas concluantes et le traitement par étanercept des sujets atteints d’une autre maladie a été considéré comme un traitement qui, paradoxalement, contribue à la sarcoïdose⁵.

Le rituximab est un autre agent biologique qui a été proposé comme traitement chez les sujets atteints de sarcoïdose. Encore une fois, les données probantes sont inconcluantes et les effets bénéfiques qui ont été observés dans le cadre de la phase précoce d’un essai prospectif mené auprès de dix patients atteints de sarcoïdose pulmonaire réfractaire étaient limités⁴⁰.

Nouveaux traitements systémiques – Inhibiteurs à petites molécules :

Les inhibiteurs à petites molécules sont des médicaments administrés par voie orale qui inhibent un processus de signalisation intracellulaire et régulent l’expression génétique en aval. Ce domaine thérapeutique suscite un intérêt énorme dans le domaine des maladies inflammatoires et est à l’origine d’une poussée récente dans le développement de ces médicaments, tout particulièrement dans la classe des inhibiteurs de Janus Kinase (JAK).

Les inhibiteurs de Janus kinase modulent la voie de signalisation JAK-STAT, inhibant la phosphorylation STAT, régulant ainsi la production de cytokines pro-inflammatoires en aval. Le tofacitinib (inhibiteur du JAK 1/3 approuvé pour les patients adultes atteints de polyarthrite rhumatoïde, d’arthrite psoriasique ou de colite ulcéreuse) a été utilisé pour traiter efficacement un cas de sarcoïdose multiorgane réfractaire au traitement conventionnel⁴¹ et trois cas de sarcoïdose cutanée également réfractaire au traitement conventionnel⁴². Selon un rapport portant sur un cas unique, l’utilisation hors indication de ruxolitinib (un inhibiteur de JAK1 et de JAK2) a été associée à une résolution d’un cas de sarcoïdose cutanée en concomitance chez un patient atteint de la maladie de Vaquez⁴³. D’un point de vue mécanique, ce résultat apparaît tout à fait compréhensible puisque STAT1 semble être un médiateur clé dans la voie de la sarcoïdose. Par conséquent, l’inhibition de JAK justifie une étude plus approfondie dans le traitement des patients atteints de sarcoïdose.

Comme on l’a mentionné précédemment, la pentoxifylline, un inhibiteur de la phosphodiestérase (PDE) qui a une faible activité anti-TNF-α, s’est révélée être un traitement efficace contre la sarcoïdose. L’aprémilast (un inhibiteur de la
phosphodiestérase 4 (PDE4) indiqué chez les patients atteints de psoriasis en plaques d’intensité modérée ou grave) a fait l’objet d’une évaluation dans le traitement des patients atteints de sarcoïdose cutanée. Une réduction significative de l’indice d’induration a été observée par rapport aux valeurs de départ (p < 0,02) chez quinze patients traités par aprémilast, à raison de 20 mg deux fois par jour pendant 12 semaines, mais aucune amélioration n’a été observée quant à l’érythème, la desquamation et la surface affectée⁴⁴. 

Tableau 1. Options thérapeutiques possibles contre la sarcoïdose

Discussion et conclusion

La sarcoïdose est l’une des maladies cutanées les plus courantes. Par conséquent, les dermatologues ont souvent la responsabilité de poser le diagnostic, de diriger l’examen systémique et d’amorcer le traitement chez les patients atteints de cette maladie inflammatoire à médiation immunitaire. Puisque de nombreuses maladies dermatologiques sont relativement rares, et puisque les dermatologues sont à l’aise pour comprendre les facteurs immunologiques qui sous-tendent les affections dermatologiques les plus courantes et que nombre de nos traitements sont « hors indication », notre profession est particulièrement bien placée pour tirer parti des principes immunologiques et des nouveaux traitements chez les personnes atteintes de sarcoïdose.