Considérations pratiques sur le choix des antihistaminiques

Les antihistaminiques sont des médicaments utilisés par les dermatologues pour les indications approuvées d’urticaire et d’allergies médiées par les IgE. Ils peuvent également être utilisés hors indication pour des pathologies incluant les maladies médiées par les mastocytes et le prurit de tout type, mais sans s’y limiter.

Étant donné le nombre d’antihistaminiques disponibles au Canada, il peut être difficile de choisir lequel recommander ou prescrire. Cet article se concentre sur les antihistaminiques H1 oraux, qui sont principalement utilisés en dermatologie, en fait l’évaluation, et fournit un aperçu pratique susceptible d’aider les médecins à sélectionner les antihistaminiques idéaux pour chaque patient en fonction de leurs caractéristiques similaires et uniques.

L’histoire des antihistaminiques

La prise de conscience du rôle de l’histamine dans les maladies allergiques a mené à la recherche de composés capables de contrer ses effets physiologiques. Les premiers antihistaminiques ont été découverts dans les années 1930 par un groupe dirigé par Daniel Bovet, un pharmacien italo-suisse de l’Institut Pasteur à Paris. Les travaux de ce pharmacien sur les antihistaminiques, ainsi que d’autres découvertes, lui ont valu de recevoir le prix Nobel de physiologie ou de médecine en 1957.¹ Le premier antihistaminique utilisé chez l’homme, la phenbenzamine, remonte à 1942. Il a été rapidement remplacé par de nombreux autres antihistaminiques, dont la diphénhydramine, la tripélennamine, la chlorphéniramine et la prométhazine. Après 1945, l’utilisation des antihistaminiques s’est généralisée pour les maladies allergiques telles que la rhinite allergique, l’urticaire et le rhume des foins.¹

Mode d’action

Quatre récepteurs histaminiques ont été identifiés, H1, H2, H3 et H4, qui ont tous des activités et des sites d’expression différents (Tableau 1). C’est sur cette base que les récepteurs H1 et H2 ont été ciblés pour une utilisation thérapeutique dans les maladies allergiques.

Les antihistaminiques H1 et H2 sont des agonistes inverses. Ils agissent par une régulation négative de l’état d’activité constitutive de leurs récepteurs respectifs. Le récepteur est ainsi stabilisé dans sa forme inactive et l’équilibre est donc déplacé vers l’état inactif. De nombreux symptômes de l’urticaire et des maladies allergiques sont dus à l’activation par l’histamine des récepteurs H1 des cellules endothéliales et des nerfs sensitifs. Il convient de noter qu’une maladie allergique n’est probablement pas causée par l’histamine seule, comme le démontre la suppression incomplète des symptômes physiques avec la prise d’antihistaminiques H1 oraux, malgré leur effet important sur le prurit, dont la durée couvre plusieurs heures et pas seulement quelques minutes. Il s’avère que d’autres médiateurs des mastocytes, tels que le facteur d’activation plaquettaire (PAF), les leucotriènes, les cytokines, ainsi que d’autres infiltrats cellulaires, interviennent également dans la maladie allergique, ce qui pourrait expliquer la réponse clinique observée dans la maladie allergique lors de l’administration d’un traitement par stéroïdes systémiques de courte durée². Certains de ces médiateurs sont la cible de nouveaux produits thérapeutiques, notamment la rupatadine, un nouvel antihistaminique qui inhibe également le PAF.

Les antihistaminiques H2 tels que la cimétidine et la ranitidine n’ont pas montré d’effet clinique robuste dans le traitement de la maladie allergique et ne font plus partie de l’algorithme thérapeutique relatif à la prise en charge de l’urticaire chronique. Ils sont efficaces pour traiter la sécrétion d’acide gastrique déclenchée par l’histamine.

Les antihistaminiques H1 se divisent en deux grands groupes : les antihistaminiques H1 de première génération et les antihistaminiques H1 de deuxième génération. (Tableau 2)

Les limites des antihistaminiques « sédatifs » de première génération

Les antihistaminiques de première génération ont un rôle limité dans le traitement de la plupart des patients et ont été largement remplacés par les antihistaminiques H1 de deuxième génération en raison d’une profusion d’effets indésirables, notamment la sédation, l’agitation paradoxale, l’altération des fonctions cognitives (mémoire de travail, attention, vitesse psychomotrice, etc.), les effets anticholinergiques (sécheresse buccale, vision troublée, constipation, rétention urinaire, etc.), prise de poids, interactions avec l’alcool, interactions avec les médicaments (métabolisme du cytochrome P450), allongement de l’intervalle QT, dysfonctionnement érectile et dysurie.^3,4

Parmi ces effets indésirables, les plus préoccupants sont la sédation, les troubles psychomoteurs et les conséquences potentielles d’un effet à long terme sur la cognition. La prescription d’antihistaminiques de première génération aux travailleurs du secteur des transports (pilotes, chauffeurs de bus, etc.) est interdite dans de nombreuses juridictions, car ils ont été la cause d’accidents de la route mortels en raison de leur effet négatif sur les capacités à conduire.⁵ Les antihistaminiques sédatifs sont également problématiques chez les enfants. Chez les enfants d’âge scolaire, ces médicaments ont été associés à de mauvais résultats scolaires et chez les très jeunes enfants à une agitation paradoxale.⁴

Certains facteurs particuliers doivent aussi être pris en considération à l’égard des personnes âgées, car celles-ci sont plus sensibles aux effets indésirables des anticholinergiques, tels que la confusion, l’hésitation mictionnelle, et la sécheresse buccale et oculaire.⁶ Une étude de cohorte prospective a également montré que l’usage accru et cumulatif d’agents anticholinergiques est associé à un risque plus élevé de démence. De nombreux efforts ont été déployés pour désensibiliser les professionnels de la santé et les patients à ce risque majeur lié aux médicaments anticholinergiques afin de minimiser l’utilisation de ces médicaments.⁷

La volonté de limiter l’utilisation des antihistaminiques de première génération :

Compte tenu des préoccupations importantes concernant les effets indésirables des antihistaminiques H1 de première génération, il est vivement recommandé de ne PAS les utiliser chez les enfants ou les adultes présentant des maladies allergiques. Les antihistaminiques H1 de première génération sont exclus des lignes directrices américaines et internationales sur l’urticaire (tout comme les antihistaminiques H2), qui recommandent exclusivement les antihistaminiques H1 de deuxième génération.⁸

Le réseau pour la recherche européenne sur les allergies et l’asthme (GALEN) a suggéré le retrait des antihistaminiques de première génération vendus sans ordonnance. Les antihistaminiques de deuxième génération sont « peu » ou « pas » sédatifs et ne sont pas anticholinergiques. En tant que groupe, les antihistaminiques H1 de deuxième génération présentent une capacité minimale de traverser la barrière hématoencéphalique et de causer une sédation ou une altération des fonctions cognitives; leur affinité pour les récepteurs muscariniques est minimale et les effets indésirables anticholinergiques sont donc minimes; enfin, ils sont associés à un risque minimal de toxicité cardiaque.^4,9

Les antihistaminiques de « dernière génération »

Tous les autres antihistaminiques sont appelés « antihistaminiques de dernière génération », car ils ont tous en commun les mêmes caractéristiques : plus d’efficacité et moins d’effet sédatif en raison de leur polarité et de leur incapacité à traverser la barrière hématoencéphalique, faible cardiotoxicité et effet anticholinergique minimal. Ces agents de dernière génération sont notamment :

Les facteurs à prendre en compte dans le choix d’un antihistaminique

Efficacité :

Même après avoir limité l’option thérapeutique aux antihistaminiques de dernière génération, les cliniciens peuvent encore penser que le choix d’un antihistaminique reste difficile, car tous sont généralement considérés comme sûrs et efficaces. En raison du manque d’études établissant des comparaisons directes, il est ardu de comparer l’efficacité de ces molécules. En outre, les comparaisons indirectes de traitements sont compliquées par les définitions différentes de l’efficacité et des critères d’évaluation de l’efficacité. 

Selon une revue systématique de 2014 sur les ECRA évaluant les antihistaminiques H1, les données probantes étaient insuffisantes pour recommander spécifiquement l’un ou l’autre antihistaminique aux doses approuvées. Cette revue portait sur la cétirizine, la lévocétirizine, la loratadine, la desloratadine et la fexofénadine, et n’incluait PAS la bilastine et la rupatadine.¹⁰

Une étude multinationale en double insu, contrôlée par placebo, à répartition aléatoire et à groupes parallèles, menée auprès de 525 patients atteints d’urticaire chronique spontanée (UCS), a évalué les modifications des scores de symptômes instantanés et réflectifs, l’indice dermatologique de qualité de vie (DLQI), ainsi que la gêne et les troubles du sommeil associés à l’UCS, constituant des critères d’évaluation secondaires. Les résultats ont montré que par rapport au placebo, la bilastine et la lévocétirizine ont entraîné une réduction statistiquement significative identique des scores relatifs à l’urticaire (prurit, et nombre et taille des papules ortiées).^11,12

Dans une étude en double insu et à répartition aléatoire d’une durée de six semaines menée auprès de 70 patients atteints d’UCS, les chercheurs ont cherché à évaluer l’efficacité de la cétirizine par rapport à la rupatadine. Les deux médicaments ont montré des améliorations statistiquement significatives du score total moyen des symptômes, du score moyen du prurit et du score moyen des papules ortiées à 3 et 6 semaines. À 6 semaines, les chercheurs ont constaté une amélioration statistiquement plus importante dans le groupe traité par la rupatadine que dans le groupe traité par la cétirizine.¹³

Dans une étude multicentrique en double insu, à répartition aléatoire, contrôlée par placebo, en groupes parallèles, comparant la rupatadine à la desloratadine chez des enfants âgés de 2 à 11 ans atteints d’UCS, les résultats associés à la rupatadine ont permis de démontrer une réduction statistiquement supérieure du score moyen de prurit (57 %) par rapport au placebo, contrairement aux résultats associés à la desloratadine. Le changement absolu du score cumulé modifié d’activité de l’urticaire sur une période de 7 jours (UAS7) à 42 jours a montré des différences statistiquement significatives entre les traitements actifs et le placebo (-5,5 ± 7,5 pour le placebo, -11,8 ± 8,7 pour la rupatadine et -10,6 ± 9,6 pour la desloratadine; p < 0,001), et aucune différence entre les composés antihistaminiques. Une diminution de 55,8 % a été observée pour la rupatadine, suivie par la desloratadine (-48,4 %) et le placebo (-30,3 %).¹⁴

D’autres études établissant des comparaisons directes ont également été menées afin d’évaluer la suppression des papules ortiées et des érythèmes induits par l’histamine chez l’homme. Bien qu’ils soient de bons indicateurs prédictifs de la puissance, ces modèles reposant sur les papules ortiées et les érythèmes induits par l’histamine peuvent ne pas prédire avec précision l’efficacité clinique des antihistaminiques chez les patients.

La bilastine à 20 et 50 mg comparée à la cétirizine à 10 mg n’a montré aucune différence majeure dans l’ampleur ou la durée de la suppression des papules ortiées et des érythèmes, mais l’effet de la bilastine a débuté plus rapidement.¹⁵ Dans une autre étude comparant la bilastine, la desloratadine et la rupatadine, la bilastine a produit une inhibition maximale des papules ortiées à 6 heures et une réduction maximale de la surface des érythèmes par rapport à la desloratadine et à la rupatadine (dont les réponses des deux molécules étaient similaires), et par rapport au placebo. La bilastine s’est également révélée significativement plus efficace pour atténuer la sensation de démangeaison par rapport à la desloratadine et à la rupatadine (ni l’une ni l’autre n’a atténué significativement la démangeaison par rapport au placebo).¹⁶

Les caractéristiques distinctives des antihistaminiques H1 de dernière génération :

Il n’existe que 3 antihistaminiques H1 de dernière génération disponibles uniquement en vente libre au Canada : la loratadine, la desloratadine et la fexofénadine. Leurs profils, dont les caractéristiques importantes, sont illustrés dans le Tableau 4.

Actuellement, le Canada dispose également de 3 antihistaminiques H1 de nouvelle génération disponibles sur ordonnance. Un résumé est fourni dans le Tableau 4.

La cétirizine, disponible depuis 1987, est le seul antihistaminique H1 de deuxième génération disponible avec ou sans ordonnance au Canada. La cétirizine est approuvée pour les enfants âgés de 2 ans et plus. Elle n’a démontré aucune interaction médicamenteuse significative et aucun effet sur l’allongement de l’intervalle QT à des niveaux plasmatiques trois fois supérieurs à la dose maximale recommandée. Elle est bien tolérée et ne cause qu’une sédation minimale. Elle peut être prise avec ou sans nourriture et est contre-indiquée chez les patients susceptibles de présenter des allergies à la cétirizine ou à l’hydroxyzine (son composé parent), ou dont la clairance de la créatinine est inférieure à 10 mg/mL. Elle nécessite un ajustement de la dose chez les patients atteints d’insuffisance rénale et hépatique.¹⁷

La bilastine est approuvée au Canada pour une utilisation sur ordonnance depuis 2016. Depuis 2022, la bilastine est spécifiquement approuvée pour les enfants âgés de 4 ans et plus, à la fois sous forme de solution buvable et de comprimés orodispersibles (qui fondent rapidement). Le format standard en comprimés est disponible pour les patients de 18 ans et plus. Elle est bien tolérée et les taux de sédation sont très faibles. Aucun ajustement de la dose n’est nécessaire chez les patients atteints d’insuffisance hépatique ou rénale. Elle constitue un substrat de la glycoprotéine P et il est donc recommandé d’éviter l’administration de bilastine avec l’érythromycine, le kétoconazole, la ciclosporine, le ritonavir, le diltiazem et d’autres inhibiteurs de la glycoprotéine P (qui sont susceptibles d’augmenter le taux plasmatique de bilastine), les médicaments allongeant l’intervalle QT et le jus de pamplemousse. Il est intéressant de noter que la bilastine peut être administrée jusqu’à une dose de 100 mg sans perturber l’intervalle QT. Cependant, elle reste contre-indiquée chez les patients ayant des antécédents d’allongement de l’intervalle QT ou de torsades de pointes.¹⁸ Elle a été étudiée dans le cadre d’une étude contrôlée sur l’urticaire provoquée par l’exposition au froid, qui a mis en évidence une innocuité et une efficacité pour des doses allant jusqu’à 80 mg par jour administrées pendant 7 jours.¹⁹ Bien que la monographie conseille de prendre la bilastine à jeun, les données ont depuis démontré l’absence de pertinence clinique significative et d’interaction pharmacodynamique entre la bilastine et les aliments.¹⁹

La rupatadine est le seul antihistaminique H1 qui est actif contre l’histamine et inhibe également le puissant médiateur pro-inflammatoire que représente le facteur d’activation plaquettaire (PAF). Le PAF est un médiateur important dans les maladies allergiques. Les plaquettes ont des fonctions importantes, notamment d’induction et de maintien de l’inflammation allergique. Le PAF est libéré par plusieurs types de cellules (notamment les éosinophiles, les macrophages, les cellules endothéliales, les mastocytes et les plaquettes) qui n’ont aucune action directe sur l’agrégation plaquettaire. Il augmente la perméabilité vasculaire et joue un rôle dans la rhinite allergique, l’urticaire, l’asthme et l’anaphylaxie.^20-22

Au Canada, la rupatadine est approuvée pour les enfants âgés de 2 ans et plus depuis 2016, et elle est disponible sous forme de suspension pour les enfants et sous forme de comprimés pour les adultes. Certains des métabolites (la desloratadine et ses métabolites hydroxylés) conservent une activité antihistaminique et peuvent contribuer partiellement à l’efficacité globale du médicament, en maintenant une activité pendant une période allant jusqu’à 24 heures.²³ Elle peut être prise avec ou sans nourriture et présente les taux de somnolence les plus faibles de tous les antihistaminiques actuellement disponibles au Canada. Aucune somnolence n’a été observée dans le cadre des études pédiatriques. Les cliniciens doivent tenir compte des interactions médicamenteuses avec le cytochrome P450 qui sont décrites dans la monographie. Il convient d’éviter l’administration de rupatadine aux patients prenant des statines et d’autres substrats du P450, ainsi qu’aux patients présentant un dysfonctionnement rénal ou hépatique, car elle n’a pas été évaluée dans ces populations particulières. La rupatadine est contre-indiquée chez les patients présentant un allongement de l’intervalle QT ou des torsades de pointes. Il s’avère qu’elle ne produit aucun effet sur l’intervalle QT à une concentration 10 fois supérieure à la dose standard. On considère que tous les antihistaminiques H1 de dernière génération, y compris la rupatadine, présentent un profil cardiotoxique sûr à une dose jusqu’à quatre fois supérieure à la dose standard approuvée chez les patients qui ne présentent pas d’autres facteurs de risque de cardiotoxicité.^9,24,25

Grossesse et allaitement :

Parmi les antihistaminiques H1 de première génération, aucun effet tératogène n’a été signalé lors de l’utilisation pendant la grossesse, quel que soit le moment. Un nombre plus restreint d’antihistaminiques de dernière génération disposent de données à l’appui de leur utilisation pendant la grossesse. La cétirizine, la desloratadine et la loratadine présentent le plus de données étayant l’innocuité pendant la grossesse grâce aux renseignements de plusieurs séries rétrospectives et de registres. Les études animales sur la fexofénadine n’ont montré aucune tératogénicité, mais des réductions de poids et de la survie des nouveau-nés ont été observées. Il n’existe pas de données sur la fexofénadine chez l’homme; toutefois, des données limitées sur la terfénadine n’ont pas montré un risque accru de malformations majeures.

Il existe peu de données sur l’utilisation des antihistaminiques de première génération pendant l’allaitement. Des études ont montré que seules des quantités minimes de ces médicaments sont sécrétées dans le lait maternel. Lors d’une étude de suivi par entretien téléphonique, 10 % des mères ont signalé des symptômes d’irritabilité et de colique chez leurs nourrissons exposés à divers antihistaminiques, et une somnolence a été signalée chez 1,6 % d’entre eux. Aucune des réactions n’a nécessité de soins médicaux. L’utilisation à court terme ou occasionnelle d’antihistaminiques H1 de première génération ne devrait donc pas être préoccupante pendant l’allaitement. La cétirizine, la fexofénadine, la loratadine et la desloratadine sont à peine excrétées dans le lait maternel et ne devraient pas provoquer de sédation ou d’effets indésirables chez le nourrisson. L’utilisation de la rupatadine et de la bilastine pendant la grossesse et l’allaitement n’est pas recommandée en raison du manque de données. La cétirizine, la desloratadine ou la loratadine sont les antihistaminiques privilégiés pendant la grossesse. La cétirizine, la loratadine, la desloratadine ou la fexofénadine sont les antihistaminiques privilégiés durant l’allaitement.²⁶