Hidradénite Suppurée : Qu’est-ce qui se Pointe à L’Horizon?

L’hidradénite suppurée (HS) est une maladie inflammaidtoire chronique de la peau pour laquelle on ne dispose que d’un nombre limité d’options thérapeutiques efficaces. Depuis quelques années, des progrès ont été réalisés dans la compréhension de la physiopathologie de l’HS, ce qui a permis de mettre au point de nouvelles options thérapeutiques.

L’algorithme actuel de prise en charge de l’HS est décrit dans les lignes directrices nord-américaines sur le traitement et propose une combinaison de modalités de traitement médical et chirurgical¹. Les lignes directrices ont pour objet d’aider les cliniciens à prendre les meilleures décisions thérapeutiques, tout en adoptant une approche individualisée pour chaque cas. Les recommandations de prise en charge médicale comprennent des traitements topiques et intralésionnels, des antibiotiques systémiques, des agents hormonaux, des rétinoïdes, des immunosuppresseurs et des produits biologiques. Les traitements immunomodulateurs occupent une place importante dans la prise en charge de l’HS et seront au cœur du présent article.

Divers outils ont été utilisés aux fins d’évaluation et de surveillance des maladies dans la pratique clinique et les essais cliniques. On utilise la stadification de Hurley² pour évaluer la gravité de la maladie en se concentrant sur la cicatrisation. Elle n’évalue toutefois pas la dynamique de la maladie. Le score à l’échelle HiSCR (Hidradenitis Suppurativa Clinical Response) d’évaluation clinique de la gravité de l’HS a été validé dans le cadre d’essais cliniques^{3, 4}. Il est utilisé en clinique pour évaluer l’efficacité du traitement. Le score HiSCR50 est défini comme une réduction d’au moins 50 % du nombre total d’abcès et de nodules inflammatoires, sans augmentation du nombre d’abcès ou de fistules (sillons) par rapport au paramètre d’évaluation³. Le score HiSCR75 est défini comme une réduction d’au moins 75 % du nombre total d’abcès et de nodules inflammatoires, sans augmentation du nombre d’abcès ou de fistules (sillons)⁴. Le score HiSCR90 est défini comme une réduction d’au moins 90 % du nombre total d’abcès et de nodules inflammatoires, sans augmentation du nombre d’abcès ou de fistules (sillons).

Le groupe de travail de la HS ALLIANCE a procédé à un examen systématique de la documentation médico-scientifique et a fourni des recommandations qui reposent sur des données probantes pour l’évaluation et le suivi de la maladie⁵. Ce groupe a suggéré que, bien que la stadification de Hurley soit utile pour déterminer les paramètres de référence de la gravité de la maladie, le score HiSCR est recommandé comme mesure des paramètres dichotomiques dans les zones inflammatoires sous traitement. En outre, les résultats rapportés par les patients (p. ex. l’indice DLQI d’évaluation de la qualité de vie dermatologique et l’échelle ETV d’évaluation visuelle analogique) peuvent être très révélateurs de la capacité fonctionnelle du patient, de sa qualité de vie et de ses symptômes. Ils devraient faire partie intégrante de l’évaluation de la maladie⁵. L’adalimumab est actuellement le seul traitement homologué par Santé Canada et la FDA contre l’HS. L’efficacité et l’innocuité de l’adalimumab ont été étudiées dans le cadre de deux essais parallèles de phaseIII à double insu, contrôlés par placebo, soit les essais PIONEER1 et PIONEER26. L’utilisation concomitante d’antibiotiques de la classe des tétracyclines a été autorisée dans le cadre de l’essai PIONEER2. Le critère d’évaluation principal de la réponse HiSCR (HiSCR50) à la 12^e semaine a été atteint par 42 % des patients traités par adalimumab p/r 26 % des patients ayant reçu un placebo (P = 0,003) dans le cadre de l’essai PIONEER 1 et 59 % p/r 28 %, respectivement, dans le cadre de l’essai PIONEER 2⁶ (Figure 1). La dose d’adalimumab était de 160 mg au départ, 80 mg à la 2^e semaine, puis 40 mg par semaine à partir de la 4^e semaine. Quarante pour cent des patients qui n’avaient pas atteint les paramètres d’évaluation primaires à la 12^e semaine ont atteint une réponse HiSCR à la 36^e semaine d’adhésion au traitement⁶.

Figure 1. Résultats des études PIONEER 1 (A) et PIONEER 2 (B) pour tous les patients à la 12e semaine; d’après Kimball et al, 2016

On a évalué l’efficacité et la tolérabilité à long terme du traitement par adalimumab en regroupant les résultats des études PIONEER 1 et PIONEER2 en phase III et de l’étude de prolongation ouverte⁷. Après le dépistage, les patients ont été admis à la période A et ont été répartis aléatoirement pour recevoir un traitement par adalimumab, à raison de 40 mg par semaine, ou un placebo pendant 12 semaines. Au cours de la période B, les patients qui ont été affectés aléatoirement au traitement par adalimumab au cours de la période A ont été réaffectés au traitement par adalimumab, à raison de 40 mg par semaine, à un traitement par adalimumab aux 2 semaines ou à un placebo pendant 24 semaines. Les patients qui avaient été affectés aléatoirement au traitement par adalimumab au cours de la période A ont été réaffectés pour recevoir un placebo (PIONEER 2) ou un traitement par adalimumab, à raison de 40 mg par semaine, pendant la période B (PIONEER1). Pendant la phase ouverte de l’essai, tous les patients ont reçu un traitement par adalimumab, à raison de 40 mg par semaine, pendant au moins 60 semaines. À la 12^e semaine de l’analyse regroupée, le score HiSCR a été atteint par 52,3 % des patients traités par adalimumab toutes les semaines qui ont été admis dans la phase ouverte de l’essai, tout comme 73 % des patients définis comme répondeurs et répondeurs partiels, ce qui inclut ceux qui n’ont pas atteint le score HiSCR mais qui ont obtenu une réduction d’au moins 25 % du nombre d’abcès et de nodules, comparativement aux paramètres de référence. Le score HiSCR a été maintenu jusqu’à la 168^e semaine chez 52,3 % des sujets sous traitement hebdomadaire par adalimumab et 57,1 % des patients définis comme ayant obtenu une réponse partielle. Une réduction du nombre de lésions inflammatoires, du nombre de fistules avec écoulement, du nombre total de fistules et de la douleur a été observée par rapport aux données de référence dans les deux groupes de sujets. Une amélioration soutenue a été observée jusqu’à la 168^e semaine⁷. 

La Canadian Humira Post Marketing Observational Epidemiological Study, une évaluation de l’efficacité et de l’impact en situation réelle du traitement par Humira^MD sur le fardeau de la maladie et l’utilisation des ressources en soins de santé chez des patients atteints d’HS d’intensité modérée ou grave (SOLACE), a permis d’évaluer l’efficacité et l’innocuité concrètes du traitement par adalimumab dans une cohorte prospective de patients atteints d’HS d’intensité modérée ou grave⁸. Dans l’ensemble, 69 % des patients avaient obtenu le score HiSCR à la 24^e semaine (paramètre d’évaluation principal), et celui-ci a été maintenu jusqu’à la 52^e semaine. L’étude HARMONY est une autre étude prospective, multicentrique et observationnelle qui a été réalisée en Europe et au Moyen-Orient après la mise en marché du produit auprès de patients atteints d’HS modérée ou grave. Dans le cadre de cette étude, 70,2 % des patients avaient obtenu le score HiSCR à la 24^e semaine (paramètre d’évaluation principal), et celui-ci a été maintenu jusqu’à la 24e semaine (HiSCR à 75,7%) et la 52^e semaine (HiSCR à 72,1 %)⁹. Ces études confirment l’efficacité du traitement par adalimumab dans un milieu clinique en situation réelle et suggèrent que l’optimisation du traitement en association avec d’autres thérapeutiques médicales et chirurgicales permet d’améliorer davantage la prise en charge de l’HS.

D’autres inhibiteurs du TNF-α ont été étudiés comme options thérapeutiques potentielles et sont actuellement utilisés hors indications¹. L’infliximab est l’agent biologique qui a fait l’objet du plus grand nombre d’études ayant été publiées et qui a été associé aux bienfaits les plus importants à des doses plus élevées (5 à 10 mg/kg toutes les 4 à 8 semaines)^10-12. L’étanercept (à raison de 50 mg deux fois par semaine) a été évalué auprès de 20 patients dans le cadre d’une étude monocentrique prospective à double insu et répartition aléatoire contre placebo, au cours de laquelle les principaux critères d’évaluation, soit une peau claire ou une maladie de légère intensité à la 12^e semaine, n’ont pas été atteints. Qui plus est, aucune différence statistique n’a été observée entre les patients du groupe de sujets sous traitement actif et celui des sujets sous placebo selon l’évaluation globale des patients et l’indice IQDL¹³. Des rapports de cas font également état d’une réponse clinique chez des patients traités par certolizumab pégol^14-16. 

Un petit essai contrôlé, avec répartition aléatoire des sujets, mené auprès de 20 patients et une étude ouverte portant sur 6 patients ont démontré que l’anakinra, un inhibiteur de l’IL-1, avait permis d’obtenir le score HiSCR^17,18. La dose d’anakinra était de 100 mg par jour. Les directives nord-américaines sur la prise en charge clinique recommandent de n’envisager le recours à l’anakinra qu’après l’échec d’un traitement par inhibiteur du TNF¹. L’utilisation de l’anakinra dans le traitement des patients atteints d’HS est malheureusement limitée au Canada en raison de problèmes d’accessibilité.

L’ustékinumab, un inhibiteur de l’IL-12/23 p40, a été étudié dans le cadre d’une petite étude ouverte menée auprès de 17 patients atteints d’HS modérée ou grave qui a révélé des améliorations selon des scores de Sartorius et une réduction du nombre de lésions inflammatoires¹⁹. Aucune donnée probante de poids ne permet de confirmer l’efficacité du traitement par ustékinumab chez ce groupe de patients et aucune donnée n’évalue son efficacité à des doses plus élevées semblables à celles qui ont été utilisées chez les patients atteints de la maladie de Crohn. Selon des rapports de cas et une petite série de cas, l’ustékinumab a permis d’obtenir avec succès une réponse clinique^19-22 et pourrait s’avérer une option thérapeutique chez les patients atteints d’HS et d’autres comorbidités ou les patients atteints d’HS qui ont obtenu une réponse inadéquate au traitement par inhibiteurs du TNF-α.

Les nouvelles cibles thérapeutiques dans la prise en charge de l’HS comprennent l’inhibition des voies IL-17 et IL-23. Il a été démontré que la concentration de cytokines IL-17 est élevée dans le sérum²³, ainsi qu’au niveau lésionnel et périlésionnel chez les patients atteints d’HS²⁴. Plusieurs rapports de cas et séries de cas ont démontré que le traitement par sécukinumab^25-30, ixékizumab^31-32 et brodalumab³³ était associé à de meilleurs résultats cliniques chez les patients atteints d’HS. Le Tableau 1 présente les agents thérapeutiques en cours de développement clinique pour le traitement des patients atteints d’HS.

Tableau 1. Agents thérapeutiques à l’étude pour le traitement des patients atteints de l’HS (clinicaltrials.gov, site consulté le 4 octobre 2020)

Récemment, un essai clinique de phase II portant sur le bimézumab (NCT03248531) a fait état d’une amélioration cliniquement significative par rapport à tous les paramètres d’évaluation³⁴. Cet essai était composé de patients qui avaient fait l’objet d’un diagnostic d’HS un an auparavant, qui présentaient 3 abcès et nodules inflammatoires et avaient obtenu une réponse inadéquate à un traitement de 3 mois par antibiotique oral (utilisé dans le traitement contre l’HS) et qui présentaient également des lésions d’HS dans 2 zones anatomiques distinctes (dont l’une devait être au moins au stade II ou III selon l’échelle de Hurley). Il excluait toutefois les patients qui avaient été traités antérieurement par anti-IL-17 ou anti-TNF. Quatre-vingt-huit patients ont été répartis aléatoirement dans un rapport 2:1:1 pour recevoir un traitement par bimékizumab, à raison de 320 mg (toutes les 2 semaines; dose d’attaque de 640 mg), un placebo ou un traitement par adalimumab (selon la monographie du produit). Le principal paramètre d’évaluation était le score HiSCR50 à la 12^e semaine. Les paramètres exploratoires comprenaient les scores suivants : HiSCR75, IHS4, PGA douleur cutanée, DLQI.

À la 12^e semaine, 56,9 % des patients traités par bimékizumab ont obtenu une réponse HiSCR, comparativement à 23,7 % des patients ayant reçu un placebo. Dans le cadre de cette étude, 59,8 % des patients traités par adalimumab ont obtenu une réponse selon le score HiSCR, ce qui est semblable à la proportion de patients traités par bimékizumab qui ont obtenu un score HiSCR50. Davantage de patients traités par bimékizumab ont obtenu un score HiSCR75 à la 12^e semaine, comparativement à ceux qui ont reçu un placebo (50 % p/r 11,1 %) et ceux qui ont été traités par adalimumab (38,9 %). De plus, le bimékizumab a été associé à la 12^e semaine à de meilleurs résultats que le placebo et que l’adalimumab quant aux critères exploratoires selon le score PGA de la douleur cutanée. Le bimékizumab a donné des résultats semblables à ceux de l’adalimumab quant aux mesures d’évaluation de la qualité de vie (QIDL) et à l’IHS4 mais meilleurs que les résultats obtenus avec un placebo. L’incidence globale de manifestations indésirables émergentes liées au traitement à la 12^e semaine était semblable entre le placebo, l’adalimumab et le bimékizumab, et aucun résultat inattendu n’a été signalé en matière d’innocuité.

En outre, il a été démontré que la voie IL-23/Th17 joue un rôle important dans le milieu inflammatoire des lésions HS³⁵. Un petit examen rétrospectif des dossiers et deux rapports de cas^36-38 portant sur des patients atteints d’HS traités par guselkumab (à raison d’une dose de 100 mg aux 8 semaines chez des patients atteints de psoriasis) laissent entendre que ce traitement pourrait présenter une nouvelle option thérapeutique chez ces patients. Le guselkumab et le risankizumab font actuellement l’objet d’essais cliniques en tant que thérapies potentielles contre l’HS.

D’autres options thérapeutiques émergentes pour le traitement des patients atteints d’HS comprennent les inhibiteurs de la Janus kinase (JAK) et le bermékimab. Les inhibiteurs des JAK sont constitués d’une famille de tyrosines kinases intracellulaires qui transduisent les signaux médiés par les cytokines pour activer davantage la transcription. Les inhibiteurs des JAK peuvent bloquer simultanément la transcription de plusieurs cytokines. La famille JAK comprend la JAK1, la JAK2, la JAK3 et la tyrosine kinase 2 (TYK 2). La plupart des récepteurs de cytokines utilisent une combinaison de JAK. Les agents thérapeutiques inhibant les JAK peuvent présenter une sélectivité élevée ou faible pour une cible particulière de JAK, et certains composés antérieurs peuvent inhiber plus d’un type de JAK. Le recours à la famille entière d’inhibiteurs de JAK n’est pas cliniquement souhaitable en raison d’un risque plus élevé de manifestations indésirables graves. Les inhibiteurs de JAK présentent un intérêt particulier dans la prise en charge de l’HS en raison des diverses cytokines en cause dans la pathogenèse de la maladie et de l’absence d’une cible thérapeutique unique³⁹. Dans ce cas, un essai clinique en phase II est en cours pour étudier trois inhibiteurs de kinase différents (PF-06650833, PF-06700841 et PF-06826647) comme cibles thérapeutiques potentielles chez les adultes atteints d’HS. Le bermékimab, un inhibiteur de
l’IL-1α représente une nouvelle option thérapeutique dont l’efficacité a été démontrée dans une étude ouverte de phase II⁴⁰. L’efficacité du bermékimab a été évaluée à la fois chez les patients atteints d’HS qui avaient déjà échoué au traitement par TNF-α et chez les patients n’ayant jamais été traités par TNF. Peu importe les antécédents du patient en matière de défaillance du TNF, 61% des patients qui n’avaient jamais été traités par TNF et 63 % des patients chez lesquels le traitement par TNF a échoué ont atteint le score HiSCR après 12 semaines, ce qui indique que la cible thérapeutique du bermékimab présente un intérêt dans la prise en charge de l’HS.

En conclusion, l’HS est une maladie inflammatoire complexe dont l’algorithme thérapeutique est bien établi. Les options thérapeutiques efficaces ayant été homologuées sont toutefois peu nombreuses. De nombreux agents thérapeutiques actuellement utilisés dans la prise en charge d’autres affections inflammatoires, comme le psoriasis, présentent un intérêt clinique élevé en tant qu’options thérapeutiques potentielles chez les patients atteints d’HS. La modulation immunitaire demeure un domaine de grand intérêt scientifique et clinique, et de nombreux agents sont à l’étude dans le cadre d’essais cliniques en cours.