À propos de l’auteur

Elena Netchiporouk, MD

La Dre Elena Netchiporouk est professeure adjointe et directrice de la formation médicale de premier cycle en dermatologie à l’Université McGill. La Dre Netchiporouk a obtenu son doctorat en médecine à l’Université de Montréal et a complété sa résidence en dermatologie au Centre universitaire de santé McGill (CUSM). Elle détient également une maîtrise en médecine expérimentale de l’Université McGill. La Dre Netchiporouk est scientifique junior au sein du Programme des maladies infectieuses et de l’immunité en santé mondiale de l’Institut de recherche du CUSM qui se consacre à l’étude de l’auto-immunité cutanée, de la sclérodermie et de l’urticaire chronique. Elle dirige des cliniques sur les soins complexes, la fibrose cutanée et l’urticaire chronique au site de l’Hôpital général de Montréal du CUSM. Le programme de recherche de la Dre Netchiporouk peut compter sur plusieurs subventions qui ont été décernées par la Fondation canadienne de dermatologie, de l’Association des médecins spécialistes dermatologues du Québec, du Département de médecine (Université McGill) et du ministère de l’Éducation et de l’Innovation du Québec.

Actualité Dermatologique au Canada, Volume 2, Numéro 1, Février 2021

Prise en charge de l’urticaire chronique spontanée chez les enfants

L’urticaire chronique (UC) se produit lorsque des papules prurigineuses ou un angioœdème se manifestent la plupart des jours de la semaine et persistent, pendant au moins 6 semaines¹. Des données récentes indiquent que la prévalence ponctuelle de l’UC est similaire chez les enfants et les adultes, touchant environ 0,5 % à 1,5 % des enfants, sans prédilection à l’égard du genre^2-6. Alors qu’environ 20 % des cas d’UC sont associés à un facteur de déclenchement physique ou inductible sous-jacent (urticaire chronique inductible, UCCIn)⁶, l’urticaire se manifeste spontanément (urticaire chronique spontanée, UCS) dans la plupart des cas⁷.

Le point sur la pathogenèse

L’étiopathogénèse exacte de l’UCS reste inconnue, mais des percées récentes mettent en évidence l’activation des mastocytes par des mécanismes immunitaires. Chez la moitié des adultes atteints d’UCS, la maladie reposerait sur des facteurs auto-immuns qui mettraient en cause les mastocytes activant les anticorps IgG de l’immunoglobuline contre la molécule IgE ou son récepteur de haute affinité FcεRI. On soupçonne la présence d’une USC auto-immune à partir d’un test cutané au sérum autologue (TCSA) in vivo positif, soit sur un résultat positif au un test in vitro positif (p. ex. test d’activation des basophiles)^1,8,9. Ni les TCSA ni les tests in vitro ne sont actuellement recommandés pour une utilisation de routine, car leur utilité clinique reste incertaine^1,8,9. De plus, dans la majorité des cas d’UCS chez les adultes, les autoanticorps de type IgE (p. ex. anti-interleukine(IL)-24 de l’IgE ou peroxydase antithyroïdique) sont capables de croiser et d’activer directement le FcεRI, un mécanisme appelé auto-allergie (Figure 1)^10-13. Ces patients ont souvent des taux sériques élevés d’IgE et peuvent répondre mieux ou plus rapidement au traitement par omalizumab, un anticorps monoclonal anti-IgE¹⁴. Des autoanticorps pathogènes de type IgM et IgA sont également découverts, mais leur rôle dans l’induction de l’UCS reste flou et justifie des recherches plus approfondies.n.¹⁵ Bien que l’on soupçonne que la pathogenèse immunitaire de l’UCS de l’enfant est similaire à celle des adultes, cette hypothèse n’a pas encore été démontrée.

Figure 1. Pathogenère de l’urticaire chronique spontanée (UCS) Légende. On croit que l’activation et la dégranulation des mastocytes sont déclenchées par des autoanticorps fonctionnellement actifs, soit de type IgE (p. Ex. IgE anti-IL-24, IgE anti-TPO, UCS auto-réactive), soit des anticorps IgG contre la molécule d’IgE ou son récepteur de haute affinité, FcɛRI (UCS autoimmune). Les anticorps IgM et IgA auto-réactifs sont également décrits, mais leur rôle reste flou. FcɛRI : récepteur IgE de haute affinité; IgE : immunoglobuline E; IgG : immunoglobuline G; IgM : immunoglobuline M; IgA : immunoglobuline A; IL-24 : interleukine-24; TPO : peroxydase thyroïdienne. Création : Biorender®.

Fardeau de la maladie

En raison des démangeaisons irréductibles, de la perte secondaire de sommeil et de l’impact sur le rendement scolaire ou professionnel, l’UCS est associée à une grave altération de la qualité de vie, souvent évaluée de la même manière que d’autres maladies chroniques, comme le diabète sucré de type I et l’épilepsie^16,17. Le rendement scolaire est donc affecté et la prévalence des troubles de l’humeur et de l’anxiété augmente chez les enfants atteints d’UCS¹⁷. Comme pour les adultes, l’UCS de l’enfant est une maladie chronique dont le taux de résolution annuel n’est que 10 pour 100 années-patients⁶. Un traitement sûr et efficace est donc impératif pendant de nombreuses années.

Objectifs du traitement

L’objectif du traitement est de contrôler complètement l’UCS avec autant ou aussi peu de médicaments que nécessaire jusqu’à ce qu’une résolution spontanée se produise. La gravité de la maladie et le contrôle de celle-ci peuvent être rapidement évalués en clinique à l’aide du score d’activité de l’urticaire (UAS-7) et du test de contrôle de l’urticaire (UCT)^18,19. En général, un score UCT ≥ 12 et un score UAS-7 ≤ 6 correspond à un bon contrôle de la maladie ou à une maladie d’intensité légère. Par contre, les scores UAS-7 ≥ 28 et UCT ≤ 11 correspondent à une maladie de grave intensité ou mal contrôlée^19,20.

Lignes directrices sur le traitement des enfants

Jusqu’à présent, les lignes directrices sur le traitement des enfants atteints d’UCS sont pratiquement inexistantes, et les décisions en matière de traitement reposent soit sur une expérience personnelle, soit sur une extrapolation des lignes directrices générales sur le traitement des adultes atteints d’UCS. Les lignes directrices de l’EAACI/GA²LEN/EDF/WAO sont les lignes directrices sur l’UC/UCS /SSC les plus largement acceptées dans le monde, et elles sont approuvées par de nombreuses sociétés de dermatologie, notamment l’Association canadienne de dermatologie¹. Bien qu’elles se concentrent principalement sur l’UC/UCS de l’adulte, les enfants sont inclus en tant que population particulière. Le protocole de prise en charge recommandé chez les enfants est le même que celui pour les adultes. Il commence par l’administration d’antihistaminiques de deuxième génération (non sédatifs) à la dose autorisée pour l’âge du patient. Dans le cas d’une maladie non contrôlée, les cliniciens doivent procéder avec prudence en ce qui concerne une prise en charge plus poussée, compte tenu du manque relatif d’études portant sur l’UCS de l’enfant (Figure 2)²¹. Les lignes directrices italiennes SIP/SIAIP/SIDerP sont les seules lignes directrices consacrées aux enfants. Contrairement à d’autres lignes directrices, les lignes directrices italiennes divisent le groupe pédiatrique en groupes de ≥ 12 et < 12 ans et recommandent un traitement par omalizumab avant l’ajustement posologique des Sg-AH chez les adolescents (≥ 12 ans), compte tenu de l’indication de l’omalizumab contre l’UCS dans ce groupe d’âge (Figure 2)^22,23. Il convient de noter que les glucocorticoïdes systémiques ne sont recommandés que pour le traitement à court terme en présence d’exacerbations aiguës de l’USC, en raison de leur faible profil d’innocuité^1,8,9, tandis que l’utilisation des antihistaminiques (AH) de première génération (pg) est fortement déconseillée, en raison de leurs effets secondaires anticholinergiques. Par conséquent, aucune de ces modalités n’est incluse dans l’algorithme de traitement par étapes^24-28. Parmi les autres traitements qui pourraient être envisagés au cas par cas dans les cas réfractaires, citons les antagonistes des récepteurs des leucotriènes (ARLT), la photothérapie, l’hydroxychloroquine, etc.¹

Figure 2. Lignes directrices pour le traitement des enfants atteins d’UCS

Quelles sont les données probantes qui sous-tendent les recommandations thérapeutiques pour la prise en charge de l’USC chez les enfants?

Antihistaminiques H1 (AH-H1)

Les AH-H1 empêchent l’activation des récepteurs H1 par l’histamine.²⁶ Il s’agit du traitement de première et de deuxième intention des partirent atteints d’UCS, peu importe leur âge. Les AH sont classés en deux catégories : les AHpg sont les plus anciens (p. ex. hydroxyzine, diphenhydramine), alors que les AHdg sont plus récents. Les antihistaminiques de première génération traversent la barrière hématoencéphalique et ont de puissants effets indésirables anticholinergiques proportionnels à la dose (par exemple, sédation, réduction des activités cognitives)^24-31. Très peu d’études bien conçues évaluant l’innocuité et l’efficacité des AHpg couramment utilisés chez des enfants atteints d’UCS ont été publiées. Pourtant, ces médicaments sont couramment utilisés en première intention, particulièrement dans le contexte des soins primaires^1,21. Les antihistaminiques de deuxième génération ont un meilleur profil d’innocuité et une meilleure efficacité en raison de leur sélectivité pour les récepteurs H1. De plus, ils sont plus faciles à utiliser en raison de leur demi-vie plus longue^31-35. Le Tableau 1 présente un résumé des AHdg autorisés pour usage pédiatrique sont résumés au tableau 1. La seule étude qui a comparé un AHpg (cétirizine, à raison de 5 mg par jour) à un AHdg (oxatomide, à raison 25 mg par jour) chez les enfants (de 2 à 6 ans)³⁶ a confirmé la supériorité de la cétirizine en ce qui a trait aux démangeaisons, à l’érythème et de à rapidité de l’amélioration clinique (p < 0,05). Un contrôle complet de l’UCS a été observé après 28 jours chez 46 % des enfants traités par cétirizine, comparativement à 28 % chez ceux ayant été traités par oxatomide³⁶.

Antihistaminiques H1 aux doses autorisées

Six essais contrôlés, avec répartition aléatoire des sujets, ont analysé l’innocuité et l’efficacité de divers AHdg à leur dose autorisée chez des enfants atteints d’UCS. La desloratadine et la rupatadine ont été associées respectivement à une amélioration de 54 % et de 61 % (définie comme ≥ 50 % de diminution par rapport au niveau de référence dans un score cumulé modifié de 7 jours de la CSU-7) chez les enfants âgés de 2 à 11 ans atteints d’UCS³⁷. Des résultats semblables ont été reproduits dans deux autres études contrôlées à double insu, avec répartition aléatoire des sujets, portant sur l’utilisation de la desloratadine chez des patients de plus de 12 ans (21 patients du groupe d’âge pédiatrique)^38,39. La fexofénadine a également été étudiée chez des adultes et des adolescents dans le cadre d’une étude contrôlée à double insu, avec répartition aléatoire des sujets, qui a révélé un contrôle satisfaisant de l’UCS et un profil d’innocuité favorable⁴⁰. Enfin, le chlorhydrate de lévocétirizine a été évalué dans deux études contrôlées à double insu, avec répartition aléatoire des sujets portant sur des nourrissons/enfants âgés de 6 à 11 mois (étude 1, n = 69) et des enfants âgés de 1 à 5 ans (étude 2, n = 173) atteints de rhinite allergique et d’UCS. Ces études ont présenté un profil de sécurité comparable à celui du placebo⁴¹. Les données provenant d’une étude sur la rhinoconjonctivite allergique chez les enfants appuient davantage l’innocuité de la bilastine dans ce groupe d’âge (Tableau 1)⁴².

Tableau 1 : Antihistaminiques de deuxième génération ayant été homologués pour les enfants. Légende. CYP : cytochrome-P450 ; p/j : par jour; 2 f/j : 2 fois par jour.

Augmentation de la dose d’antihistaminiques H1

Seulement trois études ont porté sur l’innocuité et l’efficacité de l’augmentation de la dose d’AHdg chez les enfants. La rupatadine, à raison de 10 mg contre 20 mg par jour, s’est avérée aussi sûre et efficace chez les adultes et chez les adolescents atteints d’UCS^43,44. Un autre essai contrôlé avec répartition aléatoire des sujets mené auprès d’enfants de ≥ 12 ans a démontré un contrôle de l’urticaire dépendant de la dose avec une dose croissante de fexofénadine jusqu’à 60 mg 2 f/j, comparativement au groupe de sujets ayant reçu 20 mg de fexofénadine, après quoi la réponse a atteint un plateau pour les doses de 120 mg et de 240 mg de fexofénadine⁴⁵. Les effets secondaires observés étaient similaires à ceux du placebo, sans égard à la dose (la dose maximale de fexofénadine qui a été utilisée est de 240 mg deux fois par jour)⁴⁵. Malheureusement, les études solides portant sur les jeunes enfants sont peu nombreuses. Cependant, compte tenu du profil d’innocuité favorable de ces médicaments, de nombreux cliniciens se sentent à l’aise d’augmenter la dose d’AHdg (jusqu’à quatre fois) chez les enfants^46,47

Omalizumab

L’omalizumab, un anticorps monoclonal anti-IgE, a été homologué par Santé Canada pour le traitement des patients de ≥12 ans atteints d’UCS réfractaire et les patients de ≥6 ans atteints d’asthme grave. L’efficacité de l’omalizumab chez les patients atteints d’UCS serait attribuable à l’inhibition de l’activation des mastocytes et des basophiles par les IgE⁴⁸, la déplétion des IgE sériques libres et la diminution de l’expression des FcɛRI⁴⁹. D’autres mécanismes sont à l’étude, notamment la normalisation de la basopénie⁵⁰. Bien que le programme clinique portant sur l’omalizumab ait compris 39 patients âgés de moins de 18 ans qui étaient atteints d’UCS^51-53, les données concernant son utilisation potentielle chez les jeunes enfants ne font qu’émerger. Jusqu’à présent, les rapports de cas et les séries de cas comprennent un total de
76 patients de 4 à 17 ans atteints d’UC pédiatrique réfractaire aux AH^46,49,54-65. Les doses qui ont été utilisées le plus couramment varient de 150 à 300 mg, administrées par voie sous-cutanée toutes les 4 semaines. La plupart des patients (66 sur 76) ont obtenu une réponse satisfaisante, tandis que le contrôle complet d’UCS a été observé chez 44/76 patients. Fait important, aucun nouveau signal n’a été identifié concernant l’innocuité.

Cyclosporine

La cyclosporine inhibe l’activation des lymphocytes T et la production en aval d’IL-2, d’IL-3, d’IL-4, de TNF-α et d’autres cytokines inflammatoires^66,67, ainsi que la suppression de la libération d’histamine^68,69. Son utilisation est hors indication chez les patients atteints d’UCS, et les études évaluant la cyclosporine chez les enfants atteints d’UCS comprennent un examen rétrospectif des dossiers médicaux, une série de cas et un rapport de cas, incluant seulement 24 patients âgés de 9 à 18 ans atteints d’UCS réfractaire aux AH^70-72. La dose initiale était généralement de 3 mg/kg/jour, et ajustements étaient effectués peu à peu en fonction de la réponse. L’UCS a été entièrement contrôlé chez les 24 patients, bien qu’un biais de publication (c’est-à-dire que les cas ayant échoué au traitement n’ont pas été publiés) ait pu être présent et ne peut être exclu, car il pourrait se répercuter sur les résultats rapportés. La réponse des patients au traitement survenait rapidement, généralement en deux semaines^70,72. Chez 23 des 24 patients, les concentrations sériques de cyclosporine ont été surveillées et maintenues à moins de 200 ng/mL. Aucun effet indésirable grave n’a été signalé, mais la durée totale du traitement a varié de 10 semaines à
17 mois^70-72.

Glucocorticoïdes par voie orale

L’efficacité des corticostéroïdes systémiques pour réduire la gravité de l’urticaire aiguë et de l’UCS a été démontrée⁷³. Les effets secondaires graves inévitables qui sont associés à leur utilisation prolongée ou à des traitements répétés de courte durée sont toutefois la raison pour laquelle les lignes directrices cliniques pour le traitement et la prise en charge de patients atteints d’UCS en découragent fortement l’utilisation chez les patients atteints d’UCS, à l’exception de l’utilisation à court terme (~10 jours) uniquement en présence d’exacerbations aiguës d’UCS¹. Malgré tout, les corticostéroïdes systémiques sont toujours couramment prescrits aux adultes et aux enfants atteints d’UCS, surtout en milieu des soins primaires^21,74.

Autres traitements étudiés chez des enfants atteints d’UCS

Dans de rares cas, l’UCS demeure incontrôlée malgré l’optimisation de la dose de AHdg et/ou l’utilisation d’appoint d’omalizumab et de cyclosporine. Dans ces cas, une décision au cas par cas pour le prochain traitement d’appoint peut comprendre des ARLT. Les ARLT (montélukast et zafirlukast) inhibent la signalisation de la leucotrière qui produit un effet anti-inflammatoire^75-77. Leur profil d’innocuité est excellent et les seules contre-indications à leur utilisation sont l’hypersensibilité à la formulation (montélukast et zafirlukast) et l’insuffisance hépatique (zafirlukast)^78-81. L’utilisation des ARLT chez les patients atteints d’UCS repose sur leur efficacité dans chez des patients atteints d’autres maladies médiées par le Th2, comme l’asthme et le rhume des foins. Des études in vitro ont validé leur rôle dans la suppression de la papule œdémateuse^75-77. Les ARLT n’ont toutefois pas été à la hauteur en milieu clinique^82-84. C’est la raison pour laquelle leur utilisation est toujours hors indication chez les patients atteints d’UCS. La seule étude contrôlée avec répartition aléatoire des sujets incluant une cohorte pédiatrique (95 patients > 12 ans) a révélé un avantage modeste de l’association de cétirizine, à raison de 10 mg, et de zafirlukast, à raison de 40 mg p/j, comparativement à la cétirizine, à raison de 10 mg, en monothérapie⁷⁷. L’efficacité estimée de l’ajout du zafirlukast, à raison de 40 mg, à la cétrizine, à raison de 10 mg, était d’environ 10 %.

L’hydroxychloroquine, un antipaludique, a démontré des propriétés anti-inflammatoires par la modulation de la présentation de l’antigène, l’inhibition de la synthèse de l’ADN et les cytokines pro-inflammatoires⁸⁵. La dose quotidienne maximale recommandée de 5mg/kg de poids réel a pour objet de réduire au minimum le risque de rétinopathie associé à un traitement à long terme^86,87. Bien que le profil d’innocuité global soit rassurant, un suivi ophtalmologique régulier après cinq ans d’utilisation (ou fondé sur des facteurs de risque individuels) et une surveillance épisodique des paramètres biochimiques et hématologiques sont justifiés⁸⁸. L’efficacité prometteuse de l’hydroxychloroquine (à raison de 400 mg par jour) chez des adultes atteints d’UCS réfractaire aux AHdg a été démontrée dans une petite étude contrôlée avec répartition aléatoire (contre placebo) menée auprès de 48 patients⁸⁹. Les données chez les enfants sont toutefois limitées à un seul succès (nourrisson de 9 mois)⁹⁰.

Une étude prospective par cas-témoins portant sur 58 patients (≥ 14 ans) traités par supplémentation en vitamine D à forte dose (soit 300000 UI / mois)⁹¹ et le rapport de cas d’un patient de 14 ans traité par vitamine D (à raison de 50000 UI par semaine pour 5 doses, puis 2000 UI par jour)⁹² a démontré qu’une supplémentation en vitamine D à forte dose chez les patients présentant une carence avérée en vitamine D pourrait être associée à un meilleur contrôle de l’UCS. Étant donné la nature observationnelle de l’étude, le risque de confusion est toutefois présent. De plus, l’innocuité de l’utilisation de doses aussi élevées de vitamine D chez les enfants n’est pas bien établie⁹³.

La photothérapie est parfois utilisée hors indication chez les patients atteints d’UCS, compte tenu de l’expérience de longue date dans l’utilisation de cette modalité de traitement pour une grande variété de dermatoses prurigineuses. Deux schémas de photothérapie (traitement par psoralène et ultraviolet A [PUVA] comparativement au traitement par ultraviolet B à bande étroite [UVB NB]) ont été comparés dans le cadre d’une étude observationnelle menée auprès d’adolescents (> 14 ans). Des réductions semblables des symptômes de l’UCS ont été démontrées dans les deux groupes de traitement⁹⁴.

L’immunothérapie spécifique des allergènes chez les enfants atteints d’UCS et d’une allergie à médiation IgE avérée a été évaluée dans le cadre de deux études qui confirment un bénéfice potentiel chez ces patients⁹⁵. De plus, bien que les enfants aient été exclus de l’étude contrôlée avec répartition aléatoire des sujets publiée récemment qui avait recours au ligélizumab (un anticorps monoclonal anti-IgE de nouvelle génération) chez des sujets atteints d’UCS d’intensité modérée ou grave réfractaire au traitement par AHdg, une étude contrôlée avec répartition aléatoire des sujets qui inclut les adolescents est en cours⁹⁶. Enfin, les données portant sur le traitement par cétotifène, cromolyn sodique, doxépine, sulfones, H2-AH, un pseudorégime sans allergènes et les immunosuppresseurs classiques (par exemple le méthotrexate) chez des enfants atteints d’UCS sont encore plus limitées.

Conclusion

Bien que davantage de recherches soient en cours sur l’UCS pédiatrique, d’importantes questions sont encore sans réponse, notamment : 1) la pathogenèse de l’UCS pédiatrique est semblable à celle de l’UCS chez les adultes; 2) les options thérapeutiques qui ont déjà été homologuées chez les adultes et les adolescents peuvent être extrapolées pour une utilisation chez les patients plus jeunes; 3) les AHdg sont-ils aussi efficaces les uns les autres ; 4) l’augmentation de la dose de AHdg peut-elle être recommandée chez les enfants? Malheureusement, le corpus de documentation sur l’efficacité et l’innocuité des médicaments pouvant être utilisés chez les patients pédiatriques atteints d’UCS, sans égard à leur âge, est presque inexistant.

Pour l’instant, l’utilisation d’AHdg comme traitement de première intention chez les enfants atteints d’UCS est largement acceptée et soutenue par les directives internationales et plusieurs études contrôlées avec répartition aléatoire des sujets bien conçus^36-45. Bien qu’aucun AHdg spécifique ne soit recommandé par rapport à une autre, les recommandations spécifiques à l’âge doivent être prises en considération (Tableau 1)^1,8,9. D’autres cliniciens et nous avons administré des doses élevées d’AHdg à des enfants en toute sécurité. En fait, selon des données récentes, l’état d’environ 90 % des enfants atteints d’UCS peut être bien contrôlé en toute sécurité avec des AHdg à la dose autorisée ou à des doses plus élevées (jusqu’à quatre fois plus)⁴⁶. Dans les cas de maladie réfractaire aux AH, l’utilisation d’omalizumab a été homologuée chez les enfants âgés de > 12 ans atteints d’UCS et les enfants asthmatiques > 6 ans^51-53. Il est toutefois probable que les enfants plus jeunes pourraient également en tirer profit^49,54,57-65. Les ARTL et la cyclosporine peuvent être envisagées au cas par cas. Compte tenu de la supériorité et du meilleur profil d’innocuité des AHdg par rapport aux AHpg sédatifs chez les enfants (et les adultes) atteints d’UCS, les cliniciens devraient s’abstenir d’utiliser les AHpg de façon régulière

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