Thérapie Photodynamique Pratique Pour le Dermatologue Canadien

Introduction

La thérapie photodynamique (TPD) est utilisée en dermatologie pour le traitement des personnes atteintes de maladies cutanées malignes ou non. La TPD utilise un agent photosensibilisant et la lumière visible en présence d’oxygène pour produire des dérivés réactifs de l’oxygène (DRO). Les DRO induisent ensuite une apoptose des composants cellulaires, entraînant la mort des cellules¹. La TPD est homologuée au Canada pour le traitement des patients qui présentent des kératoses actiniques non hyperkératotiques (KA)^2,3 ou un carcinome basocellulaire superficiel (CB) à l’extérieur de la zone H du visage². En outre, certains pays européens en ont homologué l’utilisation pour le traitement des patients qui présentent un carcinome épidermoïde in situ (SCCis) et un CB nodulaire et superficiel⁴. Les utilisations hors indication de la TPD comprennent l’acné, le photovieillissement, les dermatoses infectieuses et des formes de cancer, comme le lymphome T cutané (LTC) et la maladie de Paget extramammaire⁵. Cet article porte sur l’utilisation pratique de la TPD pour le traitement des patients qui présentent des lésions précancéreuses et cancéreuses. 

Mode d’action 

Pour les affections dermatologiques, la TPD est réalisée par application topique de précurseurs de la voie de biosynthèse de l’hème, en particulier l’acide 5-aminolaévulinique (5-ALA) ou son ester, le méthylaminolévulinate (MAL). Au Canada, deux photosensibilisateurs ont été homologués pour le traitement des patients atteints de KA : Levulan^®Kerastick (5-ALA) (DUSA Pharmaceuticals Inc.) et Metvix (MAL) (Galderma Canada Inc). Seul Metvix a été homologué au Canada pour le traitement des patients qui présentent des CB superficiels. Pendant une période d’incubation, ces précurseurs sont convertis dans les cellules cibles en protoporphyrine IX (PpIX)¹. La PpIX présente des pics d’absorption importants dans le spectre visible de la lumière, surtout dans les longueurs d’onde du bleu (410 à 420 nm) et du rouge (630 à 635 nm) (Figure 1). Après l’incubation, la lumière visible dans le spectre bleu (5-ALA) ou rouge (MAL, 5-ALA) est utilisée pour activer le photosensibilisant. Les sources de lumière utilisées comprennent les dispositifs LED à bande étroite, les lampes aux halogénures métalliques, les lampes fluorescentes, la lumière intense pulsée (LIP) filtrée et les lasers⁴. 

Figure 1. Spectre d’absorption de la protoporphyrine IX; d’après Liu et Richer, 2018

Lorsque la lumière à la longueur d’onde appropriée est absorbée par la PpIX, elle excite la PpIX vers un état singulet d’énergie supérieure. Cette molécule à l’état singulet peut ensuite transférer son énergie à l’oxygène, produisant ainsi de l’oxygène singulet et d’autres dérivés réactifs de l’oxygène. EIle peut également libérer de l’énergie sous forme de photons, ce qui est perçu comme de la fluorescence lorsque la lampe de Wood est orientée sur le champ visé par le traitement⁶. Les DRO interagissent avec les composants de la cellule, ce qui entraîne l’apoptose et la nécrose cellulaire. Plusieurs facteurs empêchent la destruction causée par les tumeurs de s’étendre : l’accumulation préférentielle de porphyrines dans les cellules cancéreuses et précancéreuses, l’application ciblée du photosensibilisateur, la limitation de la zone d’exposition à la lumière à la seule cible cutanée spécifique et le photoblanchiment (désactivation) du produit chimique photosensibilisateur avec l’exposition continue à la lumière⁷. 

Modes d’administration

La sélection des patients est importante avant d’effectuer une TPD. Les contre-indications à la TPD comprennent l’hypersensibilité à l’agent photosensibilisant (MAL ou 5-ALA) ou aux ingrédients de la formulation (huile d’arachide et d’amande dans Metvix), des antécédents de troubles photosensibles, ainsi que des antécédents de porphyrie ou de carcinome basocellulaire morphiforme^2,3. 

La TPD conventionnelle (TPD-c) exige l’application du photosensibilisant 5-ALA ou MAL, suivie d’une occlusion pendant 3 à 4 heures, puis d’une exposition à la longueur d’onde d’activation appropriée de la lumière. Le Tableau 1 offre un résumé des protocoles relatifs aux indications homologuées. Dans le cas des KA, les essais cliniques ont démontré un taux de clairance des lésions de 83 à 92 % au 3^e mois et une clairance soutenue pouvant atteindre entre 78 et 80 % après un an^11,12. Dans les études comparatives, la TPD-c s’est avérée plus efficace que la cryothérapie¹³, le diclofénac¹⁴ et 50 % d’acide trichloroacétique¹⁵ dans la clairance des KA. Ses taux de clairance sont comparables à ceux du 5-fluorouracil topique (5-FU)¹⁶, de l’imiquimod¹⁷ et du mébutate d’ingénol¹⁸. Selon les patients, le résultat cosmétique de la TPD est toufefois plus élevé que celui des autres traitements chez les patients qui présentent des KA, à l’exception de l’imiquimod, qui présentait une efficacité équivalente^4,19. 

Tableau 1 Protocoles thérapeutiques pour les indications homologuées

Le CB superficiel a un taux de clairance primaire qui varie de 92 à 97 % à la 12^e semaine chez les patients traités par MAL-TPD, avec un taux de récurrence de 9 % sur un an et un taux de récurrence de 22 % sur 5 ans²⁰. Bien que quelques pays européens aient homologué le traitement par TPD-c chez les patients qui présentent des CB nodulaires, les taux de réponse demeurent inférieurs aux taux obtenus, alors que les taux de récurrence sont plus élevés, chez les patients atteints de CB superficiel. Le MAL-TPD conventionnel est également homologué dans de nombreux pays pour les patients qui présentent un SCCis, avec des taux de clairance des lésions qui varient entre 86 et 93 % et un taux de clairance soutenu sur 2 ans qui varie entre 68 et 71%²¹. Le traitement par TPD n’a pas été homologué au Canada chez les patients qui présentent des CB nodulaires ou un SCCis. Le traitement par TPD n’est pas recommandé chez les patients atteints d’un autre sous-type de CB ou d’un carcinome épidermoïde invasif (CÉI).

TPD à la lumière du jour

La TPD de jour (TPD-j) consiste en l’application d’un écran solaire sur tout le visage, suivie de l’application de MAL sur les surfaces affectées, et d’une courte période d’incubation de 30 minutes. La lumière extérieure ambiante est ensuite utilisée pour activer le MAL sur une période plus longue (2 heures) que la TPD-c¹⁰. Cette approche permet d’exposer de grandes surfaces et de minimiser la douleur. Pour être efficace, la TPD-j exige toutefois que certains critères environnementaux soient respectés. La température extérieure moyenne doit être supérieure à 10 °C, sinon la quantité de PpIX produite risque d’être insuffisante. De plus, les patients ont besoin d’une dose de lumière suffisante pour assurer l’activation complète du photosensibilisant. Dans les pays nordiques, comme le Canada, cette contrainte limite habituellement le recours à la TPD-j aux mois d’avril à octobre^22,23. La TPD-j a été homologuée pour le traitement des patients atteints de kératoses actiniques. Elle est tout aussi efficace que la DPT-c mais beaucoup moins doulourese^24,25. Les études australiennes et européennes initiales ont démontré une clairance de 70 à 89 % des KA après le traitement. La TPD-j n’a été pas homologuée pour le traitement des patients qui présentent des CB, un SCCis ou un CÉI.

Variations techniques de la TPD

Plusieurs techniques sont utilisées pour améliorer l’efficacité de la TPD, mais elles sont toutes considérées comme étant hors indication. Les lésions peuvent être préparées chimiquement au préalable avec des kératolytiques topiques comme des rétinoïdes, de l’acide salicylique et des hydroxyacides dans le but d’améliorer la pénétration du photosensibilisateur. Des modalités physiques, comme des bandes adhésives, le laser CO2 fractionné²⁶ et les microaiguilles²⁷, ont également été utilisées. La TPD assistée par laser s’est avérée nettement plus efficace que la TPD seule, sans différence d’intensité de la douleur, en particulier pour l’élimination des KA sur des sites qui présentent des difficultés, comme les extrémités²⁶. 

L’utilisation, sur champs ciblés, de thérapies combinées, comme l’imiquimod, le 5-fluorouracile (5-FU) et le calcipotriène, avant la TPD accroît également l’efficacité, le traitement combiné affichant des taux d’élimination plus élevés comparativement à la TPD utilisée seule²⁸. L’utilisation au préalable d’une crème topique de 5-FU, appliquée deux fois par jour pendant 6 à 7 jours avant la TPD, a entraîné une amélioration moyenne de l’élimination des lésions qui variait de 11 à 30 % comparativement la TPD utilisée seule. Lorsqu’il est utilisé avant ou après la TPD, l’imiquimod a permis d’obtenir des taux d’élimination complète plus élevés que la TPD en monothérapie²⁸. Certains traitements combinés permettent même d’obtenir une efficacité accrue quant à l’intensité de la douleur et aux effets secondaires. C’est le cas notamment du traitement par calcipotriène au préalable²⁹. Il a également été démontré que l’élévation de la température de la peau après l’application d’ALA/MAL augmente l’efficacité à court et à long terme de l’élimination des KA par un facteur pouvant atteindre 90 %³⁰. Ce phénomène est attribuable au fait que la création de PpIX est un processus dépendant de la température, donc une intensification de la conversion et de l’accumulation de PpIX qui peut améliorer l’élimination des KA³⁰. Cette technique n’entraîne aucune augmentation de l’intensité de la douleur et présente l’avantage de réduire la durée d’incubation. 

Complications et effets indésirables

La TPD est toutefois associée à des effets secondaires. Tout d’abord la photosensibilité. Les patients doivent savoir qu’ils développeront une réaction phototoxique pendant la TPD³¹. Celle-ci se présente sous la forme de douleur, d’érythème, d’œdème, d’exsudation et d’encroûtement. Les patients doivent éviter toute exposition à la lumière du soleil pendant 48 heures après l’exécution de la TPD, ce qui permet à l’effet photosensibilisant résiduel d’être lentement photoblanchi par la lumière visible à l’intérieur. L’utilisation d’écrans solaires conventionnels est insuffisante pour protéger les zones traitées après une TPD, car l’effet photosensibilisant résiduel peut être activé par la lumière visible, et la plupart des écrans solaires n’offrent aucune protection dans cette longueur d’onde. La TPD-j produit habituellement une inflammation locale plus légère qui se résorbe plus rapidement que la TPD-c. Ces réactions se résorbent en 1 à 3 semaines, et la guérison de toute blessure se fait en seconde intention. La cicatrisation est un effet secondaire rare et peu fréquent. Par ailleurs, la TPD fait l’objet d’études portant sur son utilisation comme option thérapeutique des cicatrices hypertrophiques et chéloïdes. Comme mentionné ci-dessus, de nombreuses études démontrent que le résultat cosmétique final de la TPD est celui que les patients préfèrent par rapport à celui d’autres thérapies sur champs ciblés⁴. 

La douleur et l’inconfort sont des effets indésirables courants de la TPD-c, et de nombreuses stratégies ont été utilisées pour les atténuer. L’intensité de la douleur induite par la TPD varie énormément d’un patient à l’autre. Jusqu’à 16 à 20 % des patients déclarent éprouver une douleur intense³². Une fois la zone traitée exposée à la lumière, les patients présentent divers symptômes, allant d’une sensation de picotement à une sensation de brûlure ou de coup de poignard. Ce phénomène s’intensifie généralement selon la durée d’exposition et varie en fonction de la vitesse de diffusion de la lumière. La TPD-c a une irradiation plus faible de la lumière exposée sur une plus longue période. Celle-ci est associée à une douleur beaucoup moins intense²⁴. Les techniques efficaces d’atténuation de la douleur comprennent l’interruption du traitement, la conversation et la distraction, l’utilisation de ventilateurs ou d’air froid forcé et dirigé sur le site, l’application de blocs de glace ou d’eau froide pulvérisée, et l’anesthésie par infiltration locale ou par blocage des nerfs³¹. Les agents topiques comme la lidocaïne, un mélange eutectique d’anesthésiques locaux (EMLA), la tétracaïne ou la capsaïcine sont inefficaces pour atténuer la douleur causée par la TPD³¹. De nombreuses lignes directrices recommandent l’utilisation simultanée de multiples stratégies pour atténuer la douleur. Bien que la douleur soit fréquemment signalée pendant le traitement par TPD, seulement 2 % des traitements par TPD sont interrompus en raison de la douleur³³. 

Enfin, les effets indésirables les moins fréquents de la TPD sont les poussées d’infections latentes à l’herpès simplex, et les plaies ouvertes qui peuvent, dans de rares cas, être associées à une infection bactérienne ou virale secondaire. Dans de rares cas, de l’urticaire, un purpura, de l’alopécie, une dépigmentation ou un millium peuvent se développer sur les sites ayant été traités. L’hypersensibilité de contact peut se développer chez les patients qui ont subi plusieurs traitements par TPD, chez ceux qui sont traités sur de grandes surfaces ou chez le personnel qui administre le traitement. Ainsi, on recommande aux prestataires de soins qui manipulent des substances comme MAL et ALA de porter des gants pour éviter la sensibilisation par contact³⁴. 

Conclusion

En résumé, la TPD topique est un traitement largement utilisé. Il est généralement bien toléré par les patients. Il offre une efficacité similaire à celle des autres traitements standard, et il est associée à d’excellents résultats cosmétiques. Bien que la douleur et l’inconfort soient les principaux effets indésirables de la TPD-c, des stratégies efficaces ont été élaborées pour atténuer l’inconfort. Ces stratégies comprennent notamment le développement de la TPD-c, qui est une option thérapeutique relativement indolore qui permet de traiter de plus grandes surfaces avec des résultats équivalents. La clé de la réussite de la TPD repose sur une sélection minutieuse des patients et des conseils minutieux, avant et après la procédure. La TPD topique occupe une place importante dans la prise en charge des patients qui présentent des lésions précancéreuses ou un cancer superficiel de la peau autre qu’un mélanome. Des recherches supplémentaires sont en cours pour accroître son efficacité et élargir son utilisation clinique.