Tildrakizumab en psa: une recension des données

Étude de cas : 

Un homme de 33 ans, atteint de psoriasis en plaques au niveau du corps et du cuir chevelu et ayant des antécédents de rhumatisme psoriasique depuis sept ans, présente une poussée de la maladie au niveau des articulations. Le traitement antérieur du patient comprenait plusieurs inhibiteurs du TNF-α, le plus récent étant l’infliximab administré à six semaines d’intervalle, avec l’ajout de léflunomide, et de corticostéroïdes administrés oralement pour contrer la progression de la maladie au niveau des articulations périphériques. Ses antécédents médicaux comprennent dépression, hypertension et prédiabète. Il est suivi à la fois par un dermatologue et un rhumatologue qui collaborent afin de déterminer l’approche thérapeutique optimale pour la prise en charge du rhumatisme psoriasique. Cette étude de cas décrit le patient idéal pour envisager l’utilisation d’inhibiteurs de l’IL-23 dans la prise en charge du psoriasis et du rhumatisme psoriasique. 

Introduction 

Le psoriasis est une maladie de peau répandue à laquelle sont associées plusieurs comorbidités, notamment la dépression, les maladies cardiovasculaires, le syndrome métabolique et le rhumatisme psoriasique, et ses conséquences se manifestent à la fois sur le plan personnel et économique1. Aux États-Unis seulement, le fardeau économique du psoriasis est estimé à plus de 112 milliards de dollars américains2. La prévalence mondiale du rhumatisme psoriasique se situerait entre 0,2 % et 0,3 %3 de la population, et il est probable que le fardeau économique soit similaire en raison des effets sur la capacité physique et la qualité de vie des personnes qui en sont atteintes. 

La pathogenèse du psoriasis est le résultat d’un dérèglement des lymphocytes T et des cellules dendritiques, ce qui contribue à une prolifération aberrante des kératinocytes. Tout particulièrement, les cellules T-helper 17 (Th17) jouent un rôle clé dans la surproduction d’IL-17 et d’IL-22, soit les éléments qui sont à l’origine de la pathogenèse du psoriasis et du rhumatisme psoriasique. L’IL-22, ainsi que le TNF-α et l’IL-23, sont en cause dans l’activation des cellules résidentes (chondrocytes, ostéoblastes, ostéoclastes) dans l’articulation et au niveau de l’enthèse, ce qui finit par réguler le RANKL à la hausse et induire la formation d’ostéoclastes contribuant à l’érosion osseuse et à une nouvelle formation osseuse^4,5. En amont de l’activation des Th17 se trouve la production d’IL-23 par les cellules dendritiques, ce qui amplifie la différenciation des Th17⁴. En tant que tel, le ciblage de l’IL-23 peut éliminer la production aberrante d’IL-23, diminuant l’activation de Th17.

Les lignes directrices conjointes de l’American College of Rheumatology et du National Psoriasis Foundation pour la prise en charge du rhumatisme psoriasique recommandent le recours aux inhibiteurs du TNF-α, et aux ARMM avant l’instauration d’un traitement par inhibiteurs de l’IL-23. Actuellement, le guselkumab est le seul inhibiteur de l’IL-23 à avoir été homologué par la FDA pour les patients atteints de rhumatisme psoriasique⁶. Les lignes directrices thérapeutiques publiées récemment par le GRAPPA recommandent fortement l’utilisation d’inhibiteurs de l’IL-23 en association avec d’autres ARMM biologiques pour le traitement des patients atteints d’arthrite périphérique, d’enthésite ou de dactyliite⁷. 

Les essais reSURFACE1 et reSURFACE2 ainsi que les études portant sur le tildrakizumab et l’arthrite psoriasique ont démontré des profils d’innocuité similaires pour le tildrakizumab. Les rhinopharyngites, les céphalées et les réactions au site d’injection sont les manifestations indésirables observées au cours du traitement qui ont été signalées le plus souvent^8,9. Au mois de mai 2021, Santé Canada a homologué le tildrakizumab pour le traitement des patients atteints de psoriasis en plaque d’intensité de modéré à grave. 

Plan de l’étude pivot 

Le tildrakizumab a récemment fait l’objet d’une évaluation pour le traitement des patients atteints d’arthrite psoriasique dans le cadre d’une étude de phase IIb menée dans 8 pays, soit 74 sites sur une période de 52 semaines, avec substitution à un placebo à la 24e semaine. Des patients âgés de plus de 18 ans, ayant fait l’objet d’un diagnostic de rhumatisme psoriasique répondant aux critères de classification CASPAR (ClASsification criteria for Psoriatic ARthritis) depuis > 6 mois, et qui présentaient ≥ 3 articulations douloureuses ou enflées selon l’évaluation par un évaluateur indépendant, ont été sélectionnés pour participer à l’étude. La répartition aléatoire des patients a été réalisée par ordinateur avant l’étude, et les patients ont été stratifiés en fonction de l’utilisation antérieure d’un traitement par anti-TNF–α (oui/non ; utilisation antérieure d’un anti-TNF–α plafonnée à 30 % du total des patients) et du poids corporel au départ (≤ 90 kg/> 90 kg). 

Les principaux critères d’inclusion comprenaient l’utilisation stable d’AINS, l’utilisation concomitante et acceptable de médicaments antirhumatismaux modificateurs de la maladie systémiques classiques (ARMMsc) ou de prednisone, et la capacité de maintenir le traitement de fond actuel pendant les 24 premières semaines⁹. Les ARMM systémiques classiques autorisés comprenaient le méthotrexate, à raison de < 25 mg par semaine, ou la gaulunomide, à raison de < 20 mg par jour, depuis > 3 mois et une dose stable pendant > 8 semaines avant le début du traitement par tildrakizumab. Les patients étaient exclus s’ils avaient reçu plus d’un traitement biologique ou s’ils avaient déjà utilisé des traitements biologiques par IL-18, IL24 ou IL12/23 p40. Les patients traités par anti-TNF–α, par agents de déplétion des cellules B et T ou par aprémilast ont été exclus. Cinq cents patients ont été évalués, dont 391 qui répondaient aux critères d’inclusion. Ces patients, qui étaient tous atteints de rhumatisme psoriasique, ont été répartis aléatoirement dans un rapport 1:1:1:1 pour recevoir un traitement par tildrakizumab, à raison de 200 mg par voie sous-cutanée toutes les 4 semaines, un traitement par tildrakizumab, à raison de 

200 mg, 100 mg ou 20 mg toutes les 12 semaines, ou un placebo toutes les 4 semaines (Figure 1). Après 24 semaines, le traitement des patients ayant reçu tildrakizumab, à raison de 20 mg, et ceux ayant reçu un placebo a été remplacé par le tildrakizumab, à raison de 200 mg toutes les 12 semaines⁹. 

Figure 1 : Plan de l’étude illustrant la stratification de la répartition aléatoire selon l’utilisation antérieure du TNF-α et le poids corporel
au départ.

Le principal paramètre d’évaluation était une réponse ACR20 après 24 semaines. Les paramètres d’évaluation secondaires et exploratoires ont également été prédéfinis, notamment l’activité minimale de la maladie et les scores ACR50/70. Le Tableau 1 présente la liste des autres paramètres d’évaluation. Les patients ont été autorisés à s’inscrire et à continuer de prendre des médicaments antirhumatismaux concomitants. Les patients qui n’avaient pas montré une réponse minimale au traitement après 16 semaines (< 10 % d’amélioration par rapport au nombre d’articulations enflées et douloureuses au départ) pouvaient faire ajuster leur traitement par ARMMsc de fond ou par corticostéroïdes oraux en fonction de la dose quotidienne maximale autorisée et poursuivre l’étude en tant que non-répondeur. Au départ, les données démographiques ont été appariées en fonction de l’âge, du sexe et de la masse corporelle. Les patients étaient atteints de rhumatisme psoriasique depuis une période médiane de 4,4 ans par rapport au diagnostic.

Tableau 1 : Paramètres d’évaluation primaires et secondaires

Efficacité du traitement 

Le principal paramètre d’évaluation, soit le score ACR20 après 24 semaines, a été atteint par 71,4 à 79,5 % des patients recevant une dose quelconque de tildrakizumab, par rapport à 50,6 % chez les patients ayant reçu un placebo, avec un plus grand nombre de répondeurs chez les sujets ayant reçu 200 mg toutes les 4 semaines ou 100 mg toutes les 12 semaines (Tableau 2). Après 52 semaines, la réponse était légèrement plus élevée, puisque 67,5 à 79,5 % des patients avaient obtenu le score ACR20. De même, après 24 semaines, 50,6 à 52,6% des patients traités par tildrakizumab, à raison de 200 mg toutes les 4 semaines ou toutes les 12 semaines, ont obtenu un score ARC50, comparativement à 24,1 % chez ceux ayant reçu un placebo⁹. Bien qu’aucune comparaison directe ne puisse être faite, 52,0 à 64,1 % des patients traités par guselkumab ont obtenu un score ACR20 dans le cadre des essais DISCOVER-1 et DISCOVER-210. En ce qui concerne le tildrakizumab, la réponse semblait plus modeste, soit 16,7 % à 28,2 %, chez les patients ayant obtenu un score ACR70 après 24 semaines de traitement (Tableau 2). Les patients ayant obtenu un score ACR70 après 52 semaines de traitement affichaient un taux de réponse plus robuste, soit 35,4 % à 50,0 %, dans tous les volets thérapeutiques à l’étude. Le taux de réponse le plus élevé, soit 50 %, était toutefois associé au traitement par tildrakizumab, à raison de 200 mg toutes les 4 semaines. 

Table 2: Review of ACR20/50/70 across all treatment arms at week 24 and week 52.

En ce qui concerne l’activité minimale de la maladie (Figure 2), selon une valeur composite qui incluait des évaluations globales par le médecin et par le patient ainsi que des mesures d’évaluation de la qualité de vie, le tildrakizumab, à raison de 200 mg toutes les 12 semaines, s’est avéré plus efficace que les autres doses par rapport à la plupart des critères, y compris le nombre d’articulations douloureuses ou d’articulations enflées, les scores PASI et BSA, ainsi que l’échelle visuelle analogique d’évaluation de la douleur. Une légère amélioration a toutefois été observée chez les patients au niveau des articulations douloureuses comparativement au groupe de sujets ayant reçu un placebo (71,8 % à 80,3 % sous tildrakizumab p/r 74,4 % sous placebo), tout comme dans le cas de l’indice d’invalidité selon le questionnaire HAQ d’évaluation de la santé < 0,05 (Figure 2)¹¹. 

Figure 2 : Tildrakizumab et impact sur le cumulatif d’activité minimale de la maladie à la 24e semaine. Nombre d’articulations douloureuses
(TJC) : < 1; nombre d’articulations enflées (SJC) : < 1; indice de surface et de gravité du psoriasis : < 1 ou de surface corporelle : < 3; score
à l’échelle visuelle analogique de la douleur du patient : < 15; activité globale de la maladie du patient : < 1; score à l’échelle d’évaluation
visuelle analogique : < 20; indice d’invalidité selon le questionnaire HAQ d’évaluation de la santé : < 0,5; et articulations douloureuses : < 1.

Fait intéressant, l’analyse exploratoire des patients sous tildrakizumab ayant déjà reçu des traitements anti-TNF–α a également démontré une réponse soutenue qui répondait au score ACR20 par rapport au placebo. Cette réponse était toutefois moindre que celle observée chez les patients n’ayant jamais reçu de traitements par TNF–α auparavant (Figure 3). Après 24 semaines, 52,9 % à 70,6 % des patients atteints de rhumatisme psoriasique ayant déjà reçu des traitements par TNF–α ont obtenu un score ACR20, comparativement à 36,8 % chez les patients ayant reçu un placebo (Figure 4)⁹. 

Figure 3 : Efficacité – ACR20 à la 24e et à la 52e semaine en fonction de l’utilisation antérieure d’anti-TNF-α

Figure 4a : Efficacité – ACR50 à la 24e et à la 52e semaine en fonction de l’utilisation antérieure d’anti-TNF-α

Figure 4b : Efficacité – ACR70 à la 24e et à la 52e semaine en fonction de l’utilisation antérieure d’anti-TNF-α

Après 24 semaines, la proportion de patients qui affichaient un score très faible d’activité de la maladie (VLDA) (Figure 5) était plus élevée chez les patients sous tildrakizumab, à raison de 200 mg aux 4 semaines, soit 15,4 %, et chez ceux sous tildrakizumab, à raison de 200 mg aux 12 semaines, soit 16,5 %, par rapport aux patients du groupe sous placebo, soit 1,3 %. Des réponses durables ont été notées après 52 semaines, avec des réponses observées chez les patients qui sont passés du groupe sous placebo ou du groupe sous tildrakizumab, à raison de 20 mg toutes les 4 semaines, au groupe sous tildrakizumab, à raison de 200 mg toutes les 4 semaines¹². 

Figure 5 : Proportion de patients chez lesquels l’activité de maladie est très faible en fonction du traitement à un point temporel

Innocuité 

Cette étude a démontré que le tildrakizumab avait un profil d’innocuité similaire à celui observé pour le psoriasis en plaques dans le cadre des essais reSURFACE. Dans une analyse groupée des essais reSURFACE 1 et reSURFACE 2 sur une période de 148 semaines, le tildrakizumab s’est révélé sûr et efficace quant aux manifestations indésirables observées au cours du traitement, soit 35,2 à 37,2 pour 100 années-patients, par rapport au placebo, soit 148,6 pour 100 années -patients8. Les rhinopharyngites, les céphalées et les réactions au site d’injection sont les manifestations indésirables observées au cours du traitement qui ont été signalées le plus souvent. Une faible incidence de manifestations indésirables graves a été notée dans le cadre de cette étude, tout comme dans le cadre de l’essai reSURFACE¹³. Le profil d’innocuité du tildrakizumab est également similaire à celui des autres inhibiteurs de l’IL-23 en ce qui concerne l’ensemble des manifestations indésirables, y compris les manifestations indésirables graves. Dans cette étude, aucun décès, aucune candidose systémique, aucune maladie intestinale inflammatoire, aucune manifestation cardiaque indésirable majeure, ni aucune transaminite significative n’avaient été signalés à la 52e semaine9. Un cas de pyélonéphrite et un cas d’infection urinaire ont été observés dans le groupe sous tildrakizumab, à raison de 100 mg, mais aucun dans le groupe sous tildrakizumab, à raison de 200 mg toutes les 12 semaines (Tableau 3). Une tumeur maligne (lésion mammaire intracanalaire proliférative) a été signalée chez une patiente qui a commencé un traitement par tildrakizumab, à raison de 20 mg toutes les 12 semaines, et qui est passée par la suite à un traitement par tildrakizumab, à raison de 200 mg toutes les 12 semaines. 

Récapitulatif et conclusion 

Comparativement au groupe sous placebo, un plus grand nombre de patients dans les groupes sous tildrakizumab ont obtenu un score ACR20 ou ACR50 et des réponses d’activité minimale de la maladie à la 24e semaine. Ces résultats ont été maintenus jusqu’à la 52e semaine. Le profil d’innocuité de la molécule correspond à celui d’autres inhibiteurs de l’IL-23 et le médicament était généralement bien toléré. Le fait de ramener l’intervalle posologique de 12 semaines à 4 semaines pour la dose de 200 mg n’a pas entraîné d’augmentation mesurable des scores de la réponse cutanée ou articulaire. Parmi les considérations pratiques liées à l’utilisation du tildrakizumab, citons sa commodité, son innocuité, lorsqu’on l’utilise en association avec des ARMMcs et l’amélioration soutenue des scores PASI. Tous ces facteurs font du tildrakizumab une option favorable dans l’arsenal thérapeutique du clinicien. 

Acronymes 

ARMMsc : antirhumatismaux modificateurs de la maladie systémiques classiques 

ARMMb : antirhumatismaux modificateurs de la maladie systémiques biologiques 

GRAPPA – groupe GRAPPA de recherche et d’évaluation du psoriasis et du rhumatisme psoriasique